Studio per valutare la farmacocinetica di Selonsertib nei partecipanti con funzionalità epatica normale e compromessa

Criteri chiave di inclusione:

Tutti i partecipanti:

• Indice di massa corporea (BMI) da 18 a 40 kg/m^2, compreso allo screening dello studio
• Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (utilizzando il metodo Cockcroft-Gault) basato sulla creatinina sierica e sul peso corporeo effettivo misurato allo screening

Partecipanti con funzionalità epatica compromessa:

• A parte l'insufficienza epatica, i partecipanti devono essere sufficientemente sani per la partecipazione allo studio sulla base delle valutazioni di screening.
• Deve avere una diagnosi di insufficienza epatica cronica (> 6 mesi), stabile senza cambiamenti clinicamente significativi dello stato epatico entro i 3 mesi (90 giorni) prima della somministrazione del farmaco in studio (Giorno 1).
• I partecipanti con grave compromissione epatica devono avere un punteggio sulla scala Child-Pugh-Turcotte di 10-15 allo screening.
• I partecipanti con compromissione epatica moderata devono avere un punteggio sulla scala Child-Pugh-Turcotte di 7-9 allo screening.
• I partecipanti con lieve compromissione epatica devono avere un punteggio sulla scala Child-Pugh-Turcotte di 5-6 allo screening.

Partecipanti sani (controllo abbinato):

• Deve essere in buona salute sulla base delle valutazioni di screening.

Criteri chiave di esclusione:

Tutti i partecipanti:

• Donne in gravidanza o in allattamento
• - Avere ricevuto qualsiasi composto o dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della somministrazione dello studio
• Abuso attuale di alcol o sostanze
• Un risultato positivo del test per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1/2).
• Avere uno scarso accesso venoso che limita la flebotomia
• - Sono stati trattati con steroidi sistemici, agenti anti-HIV, terapie immunosoppressive o agenti chemioterapici entro 3 mesi prima dello screening o si prevede di ricevere questi agenti durante lo studio (p. es., corticosteroidi, immunoglobuline e altre terapie a base di immuno o citochine) che sarebbe controindicato per altri criteri di esclusione.
• Grave malattia della pelle significativa, come ma non limitata a rash, allergia alimentare, eczema, psoriasi o orticaria
• Significativa sensibilità ai farmaci o allergia ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità)
• Malattia cardiaca instabile, inclusa storia di infarto miocardico entro 1 anno dallo screening, episodi ricorrenti di tachicardia ventricolare nonostante un'appropriata terapia medica, scompenso cardiaco congestizio scompensato o cardiomiopatia dilatativa con frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% o una storia familiare di sindrome del QT lungo , o morte inspiegabile in partecipanti altrimenti sani di età compresa tra 1 e 30 anni.
• Sincope, palpitazioni o vertigini inspiegabili
• Defibrillatore impiantato o pacemaker
• Grave ulcera peptica, grave malattia da reflusso gastroesofageo o altre gravi condizioni di ipersecrezione di acido gastrico
• Trattamento medico o chirurgico che altera permanentemente l'assorbimento gastrico (p. es., chirurgia gastrica o intestinale). Una storia di colecistectomia non è esclusiva.
• Storia di precedente trapianto allogenico di cellule progenitrici del midollo osseo o di organi solidi.
• Attualmente iscritto in una lista di trapianti di organi.
• Storia di sanguinamento da varici esofagee entro 90 giorni prima del ricovero (giorno -1).
• Uso di potenti inibitori del citocromo P3A4 (CYP3A4) (p. es., indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, saquinavir, suboxone, telitromicina, atazanavir) e forti induttori del CYP3A4 (p. es., carbamazepina, rifampicina, fenitoina e St. John's wort), entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio (Giorno 1).
• Consumo di succo di pompelmo, pompelmi e succo d'arancia di Siviglia entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio (giorno 1).
• Recenti cambiamenti significativi nell'uso di nicotina o prodotti contenenti nicotina

Partecipanti con funzionalità epatica compromessa:

• A parte insufficienza epatica, malattia medica o psichiatrica grave o attiva che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con il trattamento, la valutazione o il rispetto del protocollo.
• Infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), a meno che il partecipante non sia stato trattato con un analogo nucleos(t)ide (p. es., tenofovir o entecavir) per almeno 6 mesi e il test dell'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) è stato persistentemente non rilevabile per almeno 6 mesi.
• Test positivo per droghe d'abuso, incluso l'alcol allo screening o al Day -1/check-in, ad eccezione di oppioidi e tetraidrocannabinolo (THC, marijuana) su prescrizione e verifica dell'investigatore per la gestione del dolore. I partecipanti che risultano positivi allo screening per le benzodiazepine possono essere ammessi se prescritti sotto la cura di un medico e dopo la revisione da parte dello sperimentatore e dello sponsor.
• Richiede paracentesi > 1 volta al mese.
• I partecipanti con compromissione epatica con malattie in comorbilità non associate a compromissione epatica che richiedono farmaci devono assumere i farmaci senza modificare la dose per> 3 mesi prima dello screening.
• Modifiche dei farmaci concomitanti o del dosaggio utilizzato per trattare i sintomi di compromissione epatica o condizioni di comorbilità associate che potrebbero portare a cambiamenti clinicamente significativi delle condizioni mediche durante il corso dello studio che potrebbero influire sulla capacità di interpretare potenziali interazioni farmacologiche entro 28 giorni prima della somministrazione.

Partecipanti sani (controllo abbinato):

• Un risultato positivo del test per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo centrale dell'epatite B (anti-HBc)
• Test positivo per droghe d'abuso, incluso l'alcol allo screening o al giorno -1/check-in.
• Avere qualsiasi malattia medica o psichiatrica grave o attiva (inclusa la depressione) che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con il trattamento, la valutazione o il rispetto del protocollo.
• Storia della malattia del fegato.
• - Aver assunto farmaci su prescrizione o farmaci da banco, inclusi prodotti a base di erbe, entro 28 giorni dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di vitamine, paracetamolo, ibuprofene e farmaci contraccettivi ormonali.

Nota: potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.