Étude pour évaluer la pharmacocinétique du Selonsertib chez les participants ayant une fonction hépatique normale et altérée

Critères d'inclusion clés :

Tous les participants:

• Indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 40 kg/m^2, inclus lors de la sélection de l'étude
• Clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 ml/min (selon la méthode Cockcroft-Gault) basée sur la créatinine sérique et le poids corporel réel mesuré lors du dépistage

Participants ayant une fonction hépatique altérée :

• Outre l'insuffisance hépatique, les participants doivent être en suffisamment bonne santé pour participer à l'étude sur la base d'évaluations de dépistage.
• Doit avoir un diagnostic d'insuffisance hépatique chronique (> 6 mois), stable sans changement cliniquement significatif de l'état hépatique dans les 3 mois (90 jours) précédant l'administration du médicament à l'étude (Jour 1).
• Les participants atteints d'insuffisance hépatique sévère doivent avoir un score sur l'échelle de Child-Pugh-Turcotte de 10 à 15 lors du dépistage.
• Les participants atteints d'insuffisance hépatique modérée doivent avoir un score sur l'échelle de Child-Pugh-Turcotte de 7 à 9 lors de la sélection.
• Les participants atteints d'insuffisance hépatique légère doivent avoir un score sur l'échelle de Child-Pugh-Turcotte de 5 à 6 lors de la sélection.

Participants en bonne santé (contrôle apparié) :

• Doit être en bonne santé selon les évaluations de dépistage.

Critères d'exclusion clés :

Tous les participants:

• Femelles gestantes ou allaitantes
• Avoir reçu un composé ou un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant le dosage de l'étude
• Abus actuel d'alcool ou de substances
• Un résultat de test positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1/2)
• Avoir un mauvais accès veineux qui limite la phlébotomie
• Ont été traités avec des stéroïdes systémiques, des agents anti-VIH, des thérapies immunosuppressives ou des agents chimiothérapeutiques dans les 3 mois précédant le dépistage ou devraient recevoir ces agents pendant l'étude (par exemple, des corticostéroïdes, des immunoglobulines et d'autres thérapies à base d'immuno ou de cytokines) cela serait contre-indiqué pour d'autres critères d'exclusion.
• Maladie cutanée grave importante, telle que, mais sans s'y limiter, éruption cutanée, allergie alimentaire, eczéma, psoriasis ou urticaire
• Sensibilité médicamenteuse importante ou allergie médicamenteuse (comme l'anaphylaxie ou l'hépatoxicité)
• Maladie cardiaque instable, y compris antécédents d'infarctus du myocarde dans l'année suivant le dépistage, épisodes récurrents de tachycardie ventriculaire malgré un traitement médical approprié, insuffisance cardiaque congestive décompensée ou cardiomyopathie dilatée avec fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 %, ou antécédents familiaux de syndrome du QT long , ou décès inexpliqué chez des participants par ailleurs en bonne santé âgés de 1 à 30 ans.
• Syncope, palpitations ou étourdissements inexpliqués
• Défibrillateur implanté ou stimulateur cardiaque
• Ulcère gastro-duodénal sévère, reflux gastro-œsophagien sévère ou autres affections hypersécrétoires graves d'acide gastrique
• Traitement médical ou chirurgical qui altère de façon permanente l'absorption gastrique (par exemple, chirurgie gastrique ou intestinale). Un antécédent de cholécystectomie n'est pas excluant.
• Antécédents de greffe allogénique antérieure de cellule progénitrice de moelle osseuse ou d'organe solide.
• Actuellement inscrit sur une liste de transplantation d'organes.
• Antécédents de saignement de varices œsophagiennes dans les 90 jours précédant l'admission (jour -1).
• Utilisation d'inhibiteurs puissants du cytochrome P3A4 (CYP3A4) (p. ex., indinavir, nelfinavir, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, saquinavir, suboxone, télithromycine, atazanavir) et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex., carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et St. John's moût), dans les 28 jours précédant l'administration du médicament à l'étude (jour 1).
• Consommation de jus de pamplemousse, de pamplemousse et de jus d'orange de Séville dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude (jour 1).
• Changements significatifs récents dans l'utilisation de la nicotine ou de produits contenant de la nicotine

Participants ayant une fonction hépatique altérée :

• En dehors de l'insuffisance hépatique, maladie médicale ou psychiatrique grave ou active qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole.
• Infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), définie comme un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), à moins que le participant n'ait été traité avec un analogue nucléos(t)ide (par exemple, le ténofovir ou l'entécavir) pendant au moins 6 mois et le test de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB par réaction en chaîne par polymérase (PCR) est indétectable de manière persistante depuis au moins 6 mois.
• Test positif pour les drogues d'abus, y compris l'alcool lors du dépistage ou le jour -1/enregistrement, à l'exception des opioïdes et du tétrahydrocannabinol (THC, marijuana) sous ordonnance et vérification par l'investigateur pour la gestion de la douleur. Les participants dont le dépistage des benzodiazépines est positif peuvent être autorisés s'ils sont prescrits sous les soins d'un médecin et après examen par l'investigateur et le commanditaire.
• Nécessite une paracentèse > 1 fois par mois.
• Les participants atteints d'insuffisance hépatique avec des maladies comorbides non associées à une insuffisance hépatique nécessitant un ou des médicaments doivent prendre le ou les médicaments sans changement de dose pendant > 3 mois avant le dépistage.
• Modifications des médicaments concomitants ou de la posologie utilisés pour traiter les symptômes de l'insuffisance hépatique ou des affections comorbides associées pouvant entraîner des modifications cliniquement significatives des conditions médicales au cours de l'étude qui affecteraient la capacité à interpréter les interactions médicamenteuses potentielles dans les 28 jours avant le dosage.

Participants en bonne santé (contrôle apparié) :

• Un résultat de test positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc)
• Test positif pour les drogues d'abus, y compris l'alcool lors du dépistage ou le jour -1/enregistrement.
• Avoir une maladie médicale ou psychiatrique grave ou active (y compris la dépression) qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole.
• Antécédents de maladie du foie.
• Avoir pris des médicaments sur ordonnance ou des médicaments en vente libre, y compris des produits à base de plantes, dans les 28 jours suivant le début de l'administration du médicament à l'étude, à l'exception des vitamines, de l'acétaminophène, de l'ibuprofène et des contraceptifs hormonaux.

Remarque : d'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.