Eine Studie zur Untersuchung der Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von ASP2215

Einschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband ist für die klinische Studie geeignet, wenn alle der folgenden Punkte zutreffen:

• Das Subjekt hat einen Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5 - 34,0 kg/m2 einschließlich und wiegt beim Screening mindestens 50 kg.

• Weibliches Subjekt muss nicht gebärfähig sein;

  • Postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr ohne Menstruation) vor dem Screening, oder
  • Dokumentiert chirurgisch steril (mindestens 1 Monat vor dem Screening) und
  • Weibliche Probanden müssen beim Screening und am Tag -1 einen negativen Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 45 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.
• Weibliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie 45 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.
• Männliche Probanden und ihre gebärfähigen Ehepartner/Partnerinnen müssen 2 Formen der hochwirksamen Empfängnisverhütung (von denen 1 eine Barrieremethode sein muss) verwenden, beginnend mit dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 105 Tage nach der Abschlussstudie Medikamentengabe.
• Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 105 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.
• Der Proband erklärt sich damit einverstanden, während der Teilnahme an der vorliegenden Studie nicht an einer anderen Interventionsstudie teilzunehmen, definiert als Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis zum Abschluss des letzten Studienbesuchs.

Darüber hinaus müssen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung auch das folgende Einschlusskriterium erfüllen:

• Das Subjekt muss beim Screening eine Leberfunktionsstörung der Klasse A (leicht, 5 bis 6 Punkte) oder der Klasse B (mittelschwer, 7 bis 9 Punkte) nach Child-Pugh haben.

Ausschlusskriterien:

Ein potenzieller Proband wird von der Teilnahme an dieser klinischen Studie ausgeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:

• Weibliches Subjekt, das innerhalb von 6 Monaten vor der Screening-Beurteilung schwanger war oder innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening stillte.
• Das Subjekt hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen ASP2215 oder irgendwelche Bestandteile der verwendeten Formulierung.
• Der Proband hat eine klinisch signifikante Vorgeschichte von allergischen Zuständen (einschließlich Arzneimittelallergien, Asthma, Ekzemen oder anaphylaktischen Reaktionen, aber ohne unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien vor der Verabreichung des Studienmedikaments).
• Das Subjekt hat/hatte eine fieberhafte Erkrankung oder eine symptomatische, virale, bakterielle (einschließlich Infektion der oberen Atemwege) oder Pilzinfektion (nicht kutan) innerhalb von 1 Woche vor Tag -1.
• Das Subjekt hat zu Studienbeginn ein langes QT-Intervall (QTc).
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von ungeklärter Synkope, Herzstillstand, unerklärlichen Herzrhythmusstörungen oder Torsades de Pointes, struktureller Herzerkrankung oder langem korrigiertem QT-Intervall (QTc)-Syndrom oder Familiengeschichte von langem QTc-Syndrom
• Patienten mit Hypokaliämie und Hypomagnesiämie beim Screening (definiert als Werte unterhalb der unteren Normgrenze).
• Das Subjekt hat einen mittleren Puls < 40 oder > 90 bpm; mittlerer systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mmHg; mittlerer diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg (Messungen wurden dreifach durchgeführt, nachdem die Person 5 Minuten lang in Rückenlage ruhte; der Puls wird automatisch gemessen) am Tag –1. Wenn der mittlere Blutdruck die oben genannten Grenzen überschreitet, kann 1 zusätzliche Dreifachbestimmung durchgeführt werden.

• Subjekt, das die folgenden Medikamente/Produkte innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung erhalten hat:

  • Starke oder mäßige Inhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Fluconazol) oder Induktoren (z. B. Rifampin oder Phenytoin) von Cytochrom P450 (CYP)3A4
  • Inhibitoren und Induktoren von P-Glykoprotein (P-gp)
  • Substrate der Multidrug and Toxin Extrusion (MATE) 1
  • Medikamente, die auf den Serotonin-5-Hydroxytryptamin-Rezeptor 1 (5HT1R) oder den 5-Hydroxytryptamin-Rezeptor 2B (5HT2BR) abzielen
• Das Subjekt hat innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die klinische Einheit mehr als 10 Zigaretten (oder eine entsprechende Menge Tabak) pro Tag geraucht.
• Das Subjekt hat in den letzten 2 Jahren vor dem Screening mehr als 14 Einheiten alkoholische Getränke pro Woche innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening konsumiert oder hat in den letzten 2 Jahren vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkoholismus oder Missbrauch von Drogen/Chemikalien/Substanzen (Hinweis: 1 Einheit = 12 Unzen von Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen/Schnaps) oder der Proband wird beim Screening oder am Tag -1 positiv auf Alkohol oder Drogenmissbrauch getestet (Amphetamine, Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide, Kokain und Opiate).
• Das Subjekt hat innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme in die klinische Einheit Missbrauchsdrogen konsumiert.
• Der Proband geht davon aus, dass er ab 72 Stunden vor Tag -1 und während der gesamten Dauer der Studie nicht auf Xanthin (z. B. Koffein), Grapefruit, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade), Sternfrucht oder Produkte verzichten kann, die diese Artikel enthalten.
• Das Subjekt hat einen signifikanten Blutverlust, hat 1 Einheit (450 ml) Blut oder mehr gespendet oder innerhalb von 60 Tagen eine Transfusion von Blut oder Blutprodukten erhalten oder innerhalb von 7 Tagen vor Tag -1 Plasma gespendet.
• Das Subjekt hat an einer klinischen Studie teilgenommen oder wurde innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor dem Screening mit Prüfpräparaten behandelt.
• Das Subjekt hat einen Zustand, der das Subjekt nach Ansicht des Prüfers für die Studienteilnahme ungeeignet macht.
• Die betroffene Person ist ein Mitarbeiter der Astellas-Gruppe oder eines Auftragsforschungsinstituts.

Darüber hinaus dürfen gesunde Probanden auch die folgenden Ausschlusskriterien NICHT erfüllen:

• Der Proband verwendete in den 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente (einschließlich Vitamine, orale Kontrazeptiva oder Hormonersatztherapie, natürliche und pflanzliche Heilmittel, z. B. Johanniskraut), mit Ausnahme der gelegentlichen Anwendung von Paracetamol (bis zu 2 g pro Tag).
• Das Subjekt weist nach der Überprüfung der körperlichen Untersuchung durch den Prüfarzt, des EKGs und der protokolldefinierten klinischen Labortests beim Screening oder am Tag -1 eine klinisch signifikante Anomalie auf.
• Das Subjekt verwendet in den 3 Monaten vor der Aufnahme in die klinische Einheit einen beliebigen Stoffwechselinduktor (z. B. Barbiturate, Rifampin).
• Das Subjekt hat einen positiven serologischen Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-A-Virus-Antikörper (Immunglobulin M), Hepatitis-C-Virus-Antikörper, Hepatitis-B-Core-Antikörper oder humanes Immunschwächevirus Typ 1 oder 2 beim Screening.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine klinisch signifikante kardiovaskuläre, gastrointestinale, endokrinologische, hämatologische, hepatische, immunologische, metabolische, urologische, pulmonale, neurologische, dermatologische, psychiatrische, renale und/oder andere schwere Erkrankung oder Malignität, wie vom Ermittler beurteilt.
• Das Subjekt hat einen der Leberchemietests (Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin) über der Obergrenze des Normalwerts am Tag -1. Liegt der Test außerhalb des Referenzbereichs, kann der Test einmal wiederholt werden.

Darüber hinaus dürfen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung die folgenden Ausschlusskriterien NICHT erfüllen:

• Das Subjekt hat eine klinisch signifikante Anomalie, die nicht mit seinem aktuellen Krankheitszustand zusammenhängt, nach der Überprüfung der körperlichen Untersuchung durch den Prüfarzt, des EKGs und der protokolldefinierten klinischen Labortests beim Screening oder Tag -1.
• Das Subjekt hat eine schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, wie durch stark variierende oder sich verschlechternde klinische und/oder Laborzeichen einer Leberfunktionsstörung innerhalb des Screeningzeitraums angezeigt (z. B. Verschlechterung von Aszites, Aszitesinfektion, Fieber, aktive Magen-Darm-Blutung).
• Der Proband hatte innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Voruntersuchung eine Änderung des Dosierungsschemas medizinisch erforderlicher Medikamente (erlaubte Co-Medikamente bei Patienten) und/oder die Verwendung von nicht erlaubten Co-Medikamenten in den 3 Wochen vor Aufnahme in die klinische Einheit (nicht erlaubt: alle bekannten hepatischen Enzymveränderer oder Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie den Stoffwechsel einschränken).
• Das Subjekt hat ein hepatozelluläres Karzinom oder eine akute Lebererkrankung, die durch eine Infektion oder Arzneimitteltoxizität verursacht wird.
• Das Subjekt hat eine schwere portale Hypertonie oder chirurgische portosystemische Shunts, einschließlich transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt (TIPSS).
• Das Subjekt hat eine biliäre Leberzirrhose, Gallenobstruktion oder eine andere Ursache für eine Leberfunktionsstörung, die nicht mit einer Parenchymstörung und/oder einer Lebererkrankung zusammenhängt.
• Das Subjekt hat Anzeichen einer signifikanten hepatischen Enzephalopathie (hepatische Enzephalopathie Grad >2).
• Das Subjekt hat schweren Aszites und/oder Pleuraerguss.
• Das Subjekt hatte in den letzten 6 Monaten vor dem Screening eine Ösophagus-/Magenvarizenblutung.
• Das Subjekt hat einen Thrombozytenwert unter 40 × 109 /L und/oder Hämoglobin unter 90 g/L.
• Das Subjekt hatte eine frühere Lebertransplantation.
• Das Subjekt hat eine schwere oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] unter 60 ml/min/1,73 m2) geschätzt anhand der folgenden MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease): eGFR (ml/min/1,73 m2) = 175 × (SCr [mg/dL]) –1,154 × (Alter) –0,203 × (0,742 bei Frauen) × (1,212 bei Schwarzen)