En studie för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken, säkerheten och tolerabiliteten av ASP2215

Inklusionskriterier:

En blivande försöksperson är berättigad till den kliniska studien om allt av följande gäller:

• Försökspersonen har ett Body Mass Index (BMI)-intervall på 18,5 - 34,0 kg/m2, inklusive och väger minst 50 kg vid screening.

• Kvinnliga försökspersoner måste vara icke-fertila;

  • Postmenopausal (definierad som minst 1 år utan mens) före screening, eller
  • Dokumenterad kirurgiskt steril (minst 1 månad före screening), och
  • Kvinnlig försöksperson måste ha ett negativt graviditetstest vid screening och Dag -1.
• Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att inte amma från och med screening och under hela studieperioden och under 45 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• Kvinnliga försökspersoner får inte donera ägg från och med screening och under hela studieperioden och under 45 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• Manliga försökspersoner och deras kvinnliga make/maka/partner som är i fertil ålder måste använda två former av mycket effektiv preventivmedel (varav en måste vara en barriärmetod) med början vid screening och fortsätta under hela studieperioden och i 105 dagar efter den slutliga studien drogadministration.
• Manliga försökspersoner får inte donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och under 105 dagar efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.
• Försökspersonen samtycker till att inte delta i en annan interventionsstudie medan han deltar i den aktuella studien, definierad som att underteckna formuläret för informerat samtycke tills det sista studiebesöket avslutats.

Dessutom måste försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion också uppfylla följande inklusionskriterium:

• Försökspersonen måste ha en Child-Pugh-klassificering Klass A (mild, 5 till 6 poäng) eller Klass B (måttlig, 7 till 9 poäng) leverfunktionsnedsättning vid screening.

Exklusions kriterier:

En blivande försöksperson kommer att uteslutas från deltagande i denna kliniska studie om något av följande gäller:

• Kvinnlig försöksperson som har varit gravid inom 6 månader före screeningbedömning eller amning inom 3 månader före screening.
• Personen har en känd eller misstänkt överkänslighet mot ASP2215, eller någon av komponenterna i den använda formuleringen.
• Försökspersonen har någon kliniskt signifikant historia av allergiska tillstånd (inklusive läkemedelsallergier, astma, eksem eller anafylaktiska reaktioner, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier före administrering av studieläkemedlet).
• Personen har/hade febersjukdom eller symtomatisk, viral, bakteriell (inklusive övre luftvägsinfektion) eller svampinfektion (icke-kutan) inom 1 vecka före dag -1.
• Försökspersonen har ett långt QT-intervall (QTc) vid baslinjen
• Personen har en historia av oförklarlig synkope, hjärtstillestånd, oförklarliga hjärtarytmier eller torsades de pointes, strukturell hjärtsjukdom, eller långt korrigerat QT-intervall (QTc)-syndrom eller familjehistoria med långt QTc-syndrom
• Patienter med hypokalemi och hypomagnesemi vid screening (definierad som värden under den nedre normalgränsen).
• Försökspersonen har en medelpuls < 40 eller > 90 bpm; medelsystoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg; medeldiastoliskt blodtryck (DBP) >100 mmHg (mätningar tagna i tre exemplar efter att patienten vilat i ryggläge i 5 minuter; pulsen kommer att mätas automatiskt) vid dag -1. Om medelblodtrycket överskrider gränserna ovan kan ytterligare 1 triplikat tas.

• Försöksperson som har fått följande läkemedel/produkter inom 2 veckor före dosering:

  • Starka eller måttliga hämmare (t.ex. ketokonazol eller flukonazol) eller inducerare (t.ex. rifampin eller fenytoin) av cytokrom P450 (CYP)3A4
  • Hämmare och inducerare av P-glykoprotein (P-gp)
  • Substrat för multidrog- och toxinextrudering (MATE) 1
  • Läkemedel som riktar sig mot serotonin 5-hydroxitryptaminreceptor 1 (5HT1R) eller 5 hydroxitryptaminreceptor 2B (5HT2BR)
• Försökspersonen har tidigare rökt mer än 10 cigaretter (eller motsvarande mängd tobak) per dag inom 3 månader före inläggning på den kliniska enheten.
• Försökspersonen har tidigare konsumerat mer än 14 enheter alkoholhaltiga drycker per vecka inom 6 månader före screening eller har en historia av alkoholism eller missbruk av droger/kemikalier/substanser under de senaste 2 åren före screening (Obs: 1 enhet = 12 ounces av öl, 4 uns vin eller 1 uns sprit/sprit) eller testpersonen testar positivt för alkohol eller droger vid screening eller dag -1 (amfetamin, barbiturater, bensodiazepiner, cannabinoider, kokain och opiater).
• Försökspersonen har använt missbruk av droger inom 3 månader före intagningen till den kliniska enheten.
• Försökspersonen förväntar sig en oförmåga att avstå från xantin (t.ex. koffein), grapefrukt, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad), stjärnfrukt eller andra produkter som innehåller dessa föremål från 72 timmar före dag -1 och under hela studiens varaktighet.
• Försökspersonen har betydande blodförlust, donerat 1 enhet (450 ml) blod eller mer, eller fått en transfusion av blod eller blodprodukter inom 60 dagar eller donerat plasma inom 7 dagar före dag -1.
• Försökspersonen har deltagit i någon klinisk studie eller har behandlats med prövningsläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före screening.
• Föremålspersonen har något tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör föremålet olämpligt för studiedeltagande.
• Subjektet är anställd i Astellas Group eller Contract Research Organization.

Dessutom får friska försökspersoner INTE uppfylla följande uteslutningskriterier:

• Försökspersonen använde alla förskrivna eller icke-förskrivna läkemedel (inklusive vitaminer, orala preventivmedel eller hormonersättningsterapi, naturläkemedel och naturläkemedel, t.ex. johannesört) under de 2 veckorna före studieläkemedlets administrering, förutom tillfällig användning av paracetamol (upp till 2 gånger g per dag).
• Försökspersonen har någon kliniskt signifikant abnormitet efter utredarens genomgång av den fysiska undersökningen, EKG och protokolldefinierade kliniska laboratorietester vid screening eller dag -1.
• Försökspersonen använder vilken som helst inducerare av metabolism (t.ex. barbiturater, rifampin) under de 3 månaderna före inläggning på den kliniska enheten.
• Försökspersonen har ett positivt serologitest för hepatit B-ytantigen, hepatit A-virusantikroppar (immunoglobulin M), hepatit C-virusantikroppar, hepatit B-kärnantikropp eller humant immunbristvirus typ 1 eller 2 vid screening.
• Försökspersonen har någon historia eller bevis för någon kliniskt signifikant kardiovaskulär, gastrointestinal endokrinologisk, hematologisk, hepatisk, immunologisk, metabolisk, urologisk, pulmonell, neurologisk, dermatologisk, psykiatrisk, renal och/eller annan allvarlig sjukdom eller malignitet, enligt bedömningen av utredaren.
• Försökspersonen har något av leverkemitesterna (aspartataminotransferas, alaninaminotransferas, alkaliskt fosfatas och totalt bilirubin) över den övre normalgränsen på dag -1. Om testet ligger utanför referensintervallet kan testet upprepas en gång.

Dessutom får försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion inte heller uppfylla följande uteslutningskriterier:

• Försökspersonen har någon kliniskt signifikant avvikelse, inte relaterad till deras nuvarande sjukdomstillstånd, efter utredarens genomgång av den fysiska undersökningen, EKG och protokolldefinierade kliniska laboratorietester vid screening eller dag -1.
• Personen har en fluktuerande eller snabbt försämrad leverfunktion, vilket indikeras av kraftigt varierande eller försämring av kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på nedsatt leverfunktion inom screeningsperioden (t.ex. försämrad ascites, infektion av ascites, feber, aktiv gastrointestinal blödning).
• Försökspersonen har haft en förändring i dosregim av medicinskt erforderlig medicinering under de senaste 2 veckorna före förstudieundersökning (tillåten samtidig medicinering hos patienter) och/eller användning av otillåten samtidig medicinering under de tre veckorna före intagningen till den kliniska enheten (ej tillåtna: alla kända leverenzymförändrande medel eller föreningar som är kända för att begränsa metabolismen).
• Patient har närvaro av ett hepatocellulärt karcinom eller en akut leversjukdom orsakad av en infektion eller läkemedelstoxicitet.
• Patienten har svår portal hypertoni eller kirurgiska portosystemiska shunts, inklusive transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPSS).
• Personen har levercirros, gallvägsobstruktion eller annan orsak till nedsatt leverfunktion som inte är relaterad till parenkymsjukdom och/eller leversjukdom.
• Försökspersonen har tecken på signifikant leverencefalopati (leverencefalopati grad >2).
• Personen har svår ascites och/eller pleurautgjutning.
• Försökspersonen hade blödning i matstrupe/magvariceal under de senaste 6 månaderna före screening.
• Patienten har en trombocytnivå under 40 × 109 /L och/eller hemoglobin under 90 g/L.
• Försökspersonen hade en tidigare levertransplantation.
• Försökspersonen har svår eller måttlig njurdysfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] under 60 ml/min/1,73 m2) uppskattas via följande ekvation för modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD): eGFR (mL/min/1,73) m2) = 175 × (SCr [mg/dL]) -1,154 × (Ålder) -0,203 × (0,742 om hona) × (1,212 om svart)