Uno studio per studiare l'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di ASP2215

Criterio di inclusione:

Un potenziale soggetto è idoneo per lo studio clinico se si applicano tutte le seguenti condizioni:

• Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 34,0 kg/m2 inclusi e pesa almeno 50 kg allo screening.

• Il soggetto di sesso femminile deve essere potenzialmente non fertile;

  • Postmenopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni) prima dello screening, o
  • Sterilità chirurgica documentata (almeno 1 mese prima dello screening) e
  • Il soggetto di sesso femminile deve avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno -1.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 45 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 45 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile e la sua coniuge/partner in età fertile devono utilizzare 2 forme di controllo delle nascite altamente efficaci (1 delle quali deve essere un metodo di barriera) a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio e per 105 giorni dopo lo studio finale somministrazione del farmaco.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 105 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante la partecipazione al presente studio, definito come firma del modulo di consenso informato fino al completamento dell'ultima visita di studio.

Inoltre, i soggetti con compromissione epatica lieve o moderata devono soddisfare anche il seguente criterio di inclusione:

• Il soggetto deve avere una classificazione Child-Pugh di Classe A (lieve, da 5 a 6 punti) o Classe B (moderata, da 7 a 9 punti) compromissione della funzionalità epatica allo screening.

Criteri di esclusione:

Un potenziale soggetto sarà escluso dalla partecipazione a questo studio clinico se si verifica una delle seguenti condizioni:

• Soggetto di sesso femminile che è stato in stato di gravidanza entro 6 mesi prima della valutazione dello screening o che ha allattato entro 3 mesi prima dello screening.
• Il soggetto ha un'ipersensibilità nota o sospetta all'ASP2215 o a qualsiasi componente della formulazione utilizzata.
• - Il soggetto ha una storia clinicamente significativa di condizioni allergiche (incluse allergie ai farmaci, asma, eczema o reazioni anafilattiche, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche prima della somministrazione del farmaco in studio).
• - Il soggetto ha/ha avuto una malattia febbrile o un'infezione sintomatica, virale, batterica (inclusa infezione delle vie respiratorie superiori) o fungina (non cutanea) entro 1 settimana prima del giorno -1.
• Il soggetto ha un intervallo QT lungo (QTc) al basale
• Il soggetto ha una storia di sincope inspiegabile, arresto cardiaco, aritmie cardiache inspiegabili o torsioni di punta, cardiopatia strutturale o sindrome dell'intervallo QT lungo corretto (QTc) o storia familiare di sindrome del QT lungo
• Soggetti con ipokaliemia e ipomagnesiemia allo screening (definiti come valori al di sotto del limite inferiore della norma).
• Il soggetto ha un polso medio < 40 o > 90 bpm; pressione arteriosa sistolica media (SBP) >160 mmHg; pressione arteriosa diastolica media (DBP) >100 mmHg (misurazioni effettuate in triplicato dopo che il soggetto è rimasto a riposo in posizione supina per 5 minuti; il polso verrà misurato automaticamente) al giorno -1. Se la pressione arteriosa media supera i limiti di cui sopra, è possibile prelevare 1 triplicato aggiuntivo.

• Soggetto che ha ricevuto i seguenti farmaci/prodotti entro 2 settimane prima della somministrazione:

  • Inibitori forti o moderati (ad es. ketoconazolo o fluconazolo) o induttori (ad es. rifampicina o fenitoina) del citocromo P450 (CYP)3A4
  • Inibitori e induttori della glicoproteina P (P-gp)
  • Substrati di multifarmaco e estrusione di tossine (MATE) 1
  • Farmaci che prendono di mira il recettore 1 della serotonina 5-idrossitriptamina (5HT1R) o il recettore 2B della 5 idrossitriptamina (5HT2BR)
• - Il soggetto ha una storia di fumo di più di 10 sigarette (o quantità equivalente di tabacco) al giorno entro 3 mesi prima dell'ammissione all'unità clinica.
• Il soggetto ha una storia di consumo di più di 14 unità di bevande alcoliche a settimana nei 6 mesi precedenti lo screening o ha una storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche/sostanze negli ultimi 2 anni prima dello screening (Nota: 1 unità = 12 once di birra, 4 once di vino o 1 oncia di alcolici/superalcolici) o il soggetto risulta positivo per alcol o droghe d'abuso allo screening o al giorno -1 (anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cannabinoidi, cocaina e oppiacei).
• - Il soggetto ha utilizzato droghe d'abuso entro 3 mesi prima dell'ammissione all'unità clinica.
• Il soggetto prevede l'incapacità di astenersi da xantina (ad es. Caffeina), pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata), carambola o qualsiasi prodotto contenente questi elementi da 72 ore prima del giorno -1 e per tutta la durata dello studio.
• Il soggetto ha una significativa perdita di sangue, ha donato 1 unità (450 ml) di sangue o più o ha ricevuto una trasfusione di sangue o prodotti sanguigni entro 60 giorni o ha donato plasma entro 7 giorni prima del giorno -1.
• - Il soggetto ha partecipato a qualsiasi studio clinico o è stato trattato con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima dello screening.
• - Il soggetto presenta qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, lo renda inadatto alla partecipazione allo studio.
• Il soggetto è un dipendente del gruppo Astellas o dell'organizzazione di ricerca a contratto.

Inoltre, anche i soggetti sani NON devono soddisfare i seguenti criteri di esclusione:

• Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto (comprese vitamine, contraccettivi orali o terapia ormonale sostitutiva, rimedi naturali e a base di erbe, ad es. g al giorno).
• - Il soggetto presenta anomalie clinicamente significative a seguito della revisione da parte dello sperimentatore dell'esame fisico, dell'ECG e dei test di laboratorio clinici definiti dal protocollo allo screening o al giorno -1.
• - Il soggetto utilizza qualsiasi induttore del metabolismo (ad es. Barbiturici, rifampicina) nei 3 mesi precedenti l'ammissione all'unità clinica.
• Il soggetto ha un test sierologico positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, gli anticorpi del virus dell'epatite A (immunoglobulina M), gli anticorpi del virus dell'epatite C, l'anticorpo centrale dell'epatite B o il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 o 2 allo screening.
• - Il soggetto ha una storia o evidenza di qualsiasi malattia cardiovascolare, gastrointestinale, endocrinologica, ematologica, epatica, immunologica, metabolica, urologica, polmonare, neurologica, dermatologica, psichiatrica, renale e/o di altra importanza o malignità clinicamente significativa, a giudizio dello sperimentatore.
• Il soggetto ha uno qualsiasi dei test chimici del fegato (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) al di sopra del limite superiore della norma al giorno -1. Se il test è al di fuori dell'intervallo di riferimento, il test può essere ripetuto una volta.

Inoltre, i soggetti con compromissione epatica lieve o moderata NON devono soddisfare i seguenti criteri di esclusione:

• - Il soggetto presenta qualsiasi anomalia clinicamente significativa, non correlata al suo attuale stato di malattia, a seguito della revisione da parte dello sperimentatore dell'esame fisico, dell'ECG e dei test di laboratorio clinici definiti dal protocollo allo screening o al giorno -1.
• - Il soggetto ha una funzione epatica fluttuante o in rapido deterioramento, come indicato da una forte variazione o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di insufficienza epatica durante il periodo di screening (ad esempio, peggioramento dell'ascite, infezione dell'ascite, febbre, sanguinamento gastrointestinale attivo).
• Il soggetto ha avuto un cambiamento nel regime posologico del farmaco necessario dal punto di vista medico nelle ultime 2 settimane prima dell'esame pre-studio (consentito co-farmaco nei pazienti) e/o l'uso di co-farmaco non consentito nelle 3 settimane precedenti l'ammissione all'unità clinica (non consentito: qualsiasi agente noto che alteri gli enzimi epatici o composti noti per limitare il metabolismo).
• Il soggetto ha la presenza di un carcinoma epatocellulare o di una malattia epatica acuta causata da un'infezione o da tossicità da farmaci.
• Il soggetto ha una grave ipertensione portale o shunt portosistemici chirurgici, incluso lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPSS).
• - Il soggetto ha cirrosi epatica biliare, ostruzione biliare o altra causa di compromissione epatica non correlata a disturbo parenchimale e/o malattia del fegato.
• Il soggetto presenta segni di encefalopatia epatica significativa (grado di encefalopatia epatica >2).
• Il soggetto presenta ascite grave e/o versamento pleurico.
• Il soggetto ha avuto sanguinamento da varici esofagee/gastrica negli ultimi 6 mesi prima dello screening.
• Il soggetto ha un livello di trombociti inferiore a 40 × 109/L e/o un'emoglobina inferiore a 90 g/L.
• Il soggetto ha avuto un precedente trapianto di fegato.
• Il soggetto ha una disfunzione renale grave o moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] inferiore a 60 ml/min/1,73 m2) stimato tramite la seguente equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD): eGFR (mL/min/1,73 m2) = 175 × (SCr [mg/dL]) -1,154 × (Età) -0,203 × (0,742 se femmina) × (1,212 se nera)