Un estudio para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de ASP2215

Criterios de inclusión:

Un posible sujeto es elegible para el estudio clínico si se cumple todo lo siguiente:

• El sujeto tiene un rango de índice de masa corporal (IMC) de 18,5 a 34,0 kg/m2, inclusive, y pesa al menos 50 kg en la selección.

• El sujeto femenino debe ser potencial no fértil;

  • Posmenopáusica (definida como al menos 1 año sin menstruación) antes de la selección, o
  • Esterilidad quirúrgica documentada (al menos 1 mes antes de la selección), y
  • El sujeto femenino debe tener una prueba de embarazo negativa en la selección y el Día -1.
• La mujer debe aceptar no amamantar a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante los 45 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben donar óvulos a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 45 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto masculino y su cónyuge/pareja en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos (1 de los cuales debe ser un método de barrera) a partir de la selección y continuar durante todo el período del estudio y durante 105 días después del estudio final. administración de Drogas.
• El sujeto masculino no debe donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio y durante los 105 días posteriores a la administración final del fármaco del estudio.
• El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras participe en el presente estudio, definido como firmar el formulario de consentimiento informado hasta completar la última visita del estudio.

Además, los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada también deben cumplir el siguiente criterio de inclusión:

• El sujeto debe tener una clasificación Child-Pugh Clase A (leve, 5 a 6 puntos) o Clase B (moderada, 7 a 9 puntos) deterioro de la función hepática en la selección.

Criterio de exclusión:

Un posible sujeto será excluido de la participación en este estudio clínico si se aplica alguna de las siguientes condiciones:

• Sujeto femenino que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación de detección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
• El sujeto tiene una hipersensibilidad conocida o sospechada a ASP2215, o cualquier componente de la formulación utilizada.
• El sujeto tiene antecedentes clínicamente significativos de afecciones alérgicas (incluidas alergias a medicamentos, asma, eccema o reacciones anafilácticas, pero excluye alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas antes de la administración del fármaco del estudio).
• El sujeto tiene/tuvo una enfermedad febril o una infección sintomática, viral, bacteriana (incluida la infección de las vías respiratorias superiores) o fúngica (no cutánea) en la semana anterior al día -1.
• El sujeto tiene un intervalo QT largo (QTc) al inicio
• El sujeto tiene antecedentes de síncope inexplicable, paro cardíaco, arritmias cardíacas inexplicables o torsades de pointes, cardiopatía estructural o síndrome del intervalo QT corregido prolongado (QTc) o antecedentes familiares de síndrome de QTc prolongado
• Sujetos con hipopotasemia e hipomagnesemia en la selección (definidos como valores por debajo del límite inferior de lo normal).
• El sujeto tiene un pulso medio < 40 o > 90 lpm; presión arterial sistólica (PAS) media >160 mmHg; presión arterial diastólica media (PAD) >100 mmHg (mediciones tomadas por triplicado después de que el sujeto haya estado descansando en posición supina durante 5 minutos; el pulso se medirá automáticamente) en el día -1. Si la presión arterial media excede los límites anteriores, se puede tomar 1 triplicado adicional.

• Sujeto que ha recibido los siguientes medicamentos/productos dentro de las 2 semanas previas a la dosificación:

  • Inhibidores fuertes o moderados (p. ej., ketoconazol o fluconazol) o inductores (p. ej., rifampicina o fenitoína) del citocromo P450 (CYP)3A4
  • Inhibidores e inductores de la glicoproteína P (P-gp)
  • Sustratos de extrusión de multidrogas y toxinas (MATE) 1
  • Medicamentos que se dirigen al receptor de serotonina 5-hidroxitriptamina 1 (5HT1R) o al receptor de 5 hidroxitriptamina 2B (5HT2BR)
• El sujeto tiene antecedentes de fumar más de 10 cigarrillos (o una cantidad equivalente de tabaco) por día dentro de los 3 meses anteriores a la admisión a la unidad clínica.
• El sujeto tiene un historial de consumo de más de 14 unidades de bebidas alcohólicas por semana dentro de los 6 meses anteriores a la selección o tiene un historial de alcoholismo o abuso de drogas/químicos/sustancias en los últimos 2 años antes de la selección (Nota: 1 unidad = 12 onzas de cerveza, 4 onzas de vino o 1 onza de licor/licor fuerte) o el sujeto da positivo en alcohol o drogas de abuso en la selección o en el día -1 (anfetaminas, barbitúricos, benzodiazepinas, cannabinoides, cocaína y opiáceos).
• El sujeto ha usado alguna droga de abuso dentro de los 3 meses anteriores a la admisión a la unidad clínica.
• El sujeto anticipa una incapacidad para abstenerse de xantina (por ejemplo, cafeína), pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada), carambola o cualquier producto que contenga estos elementos desde las 72 horas anteriores al día -1 y durante la duración del estudio.
• El sujeto tiene una pérdida de sangre significativa, donó 1 unidad (450 ml) de sangre o más, o recibió una transfusión de sangre o productos sanguíneos dentro de los 60 días o donó plasma dentro de los 7 días anteriores al día -1.
• El sujeto ha participado en cualquier estudio clínico o ha sido tratado con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la selección.
• El sujeto tiene cualquier condición que, en opinión del investigador, hace que el sujeto no sea apto para participar en el estudio.
• El sujeto es un empleado del Grupo Astellas o de la Organización de investigación por contrato.

Además, los sujetos sanos NO deben cumplir los siguientes criterios de exclusión:

• El sujeto usó cualquier medicamento recetado o no recetado (incluidas vitaminas, anticonceptivos orales o terapia de reemplazo hormonal, remedios naturales y herbales, por ejemplo, la hierba de San Juan) en las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio, excepto por el uso ocasional de acetaminofén (hasta 2 g por día).
• El sujeto tiene cualquier anormalidad clínicamente significativa luego de la revisión del investigador del examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico definidas por el protocolo en la selección o el día -1.
• El sujeto usa cualquier inductor del metabolismo (p. ej., barbitúricos, rifampicina) en los 3 meses anteriores a la admisión a la unidad clínica.
• El sujeto tiene una prueba serológica positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (inmunoglobulina M), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B o virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 o 2 en la selección.
• El sujeto tiene antecedentes o evidencia de cualquier enfermedad cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológica, hematológica, hepática, inmunológica, metabólica, urológica, pulmonar, neurológica, dermatológica, psiquiátrica, renal y/u otra enfermedad importante o neoplasia maligna clínicamente significativa, a juicio del investigador.
• El sujeto tiene alguna de las pruebas químicas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) por encima del límite superior normal en el día -1. Si la prueba está fuera del rango de referencia, la prueba puede repetirse una vez.

Además, los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada tampoco deben cumplir los siguientes criterios de exclusión:

• El sujeto tiene cualquier anormalidad clínicamente significativa, no relacionada con su estado de enfermedad actual, luego de la revisión del investigador del examen físico, el ECG y las pruebas de laboratorio clínico definidas por el protocolo en la selección o el día -1.
• El sujeto tiene una función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente, como lo indica la gran variación o el empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática dentro del período de selección (p. ej., empeoramiento de la ascitis, infección de la ascitis, fiebre, hemorragia gastrointestinal activa).
• El sujeto ha tenido un cambio en el régimen de dosis de medicación médicamente requerida dentro de las últimas 2 semanas antes del examen previo al estudio (comedicación permitida en pacientes) y/o el uso de comedicación no permitida en las 3 semanas previas a la admisión a la unidad clínica (no permitido: cualquier agente que altere las enzimas hepáticas conocido o compuestos que restrinjan el metabolismo).
• El sujeto tiene presencia de un carcinoma hepatocelular o una enfermedad hepática aguda causada por una infección o toxicidad por fármacos.
• El sujeto tiene hipertensión portal grave o derivaciones portosistémicas quirúrgicas, incluida la derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPSS).
• El sujeto tiene cirrosis hepática biliar, obstrucción biliar u otra causa de insuficiencia hepática no relacionada con un trastorno del parénquima y/o enfermedad del hígado.
• El sujeto tiene signos de encefalopatía hepática significativa (encefalopatía hepática de grado >2).
• El sujeto tiene ascitis severa y/o derrame pleural.
• El sujeto tuvo sangrado por várices esofágicas/gástricas en los últimos 6 meses antes de la selección.
• El sujeto tiene un nivel de trombocitos por debajo de 40 × 109 /L y/o hemoglobina por debajo de 90 g/L.
• El sujeto tenía un trasplante de hígado previo.
• El sujeto tiene disfunción renal grave o moderada (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] inferior a 60 ml/min/1,73 m2) estimado a través de la siguiente ecuación de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD): eGFR (mL/min/1.73 m2) = 175 × (SCr [mg/dL]) -1,154 × (Edad) -0,203 × (0,742 si es mujer) × (1,212 si es negro)