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Assessment of 2012 Bioequivalence Standards for Warfarin

1. August 2019 aktualisiert von: University of California, San Francisco

Assessment of 2012 Bioequivalence Standards for Narrow Therapeutic Index Drugs: a Study With Warfarin

The purpose of this study is to assess the 2012 bioequivalence statistical criteria for warfarin, a narrow therapeutic index drug, set forth in the draft guidance issued by the Food and Drug Administration (FDA).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

This study is a reasonable starting point to assess the appropriateness of the 2012 FDA bioequivalence (BE) statistical criteria for narrow therapeutic index drugs (NTIDs). The idea stems from an earlier study conducted in Dr. Benet's lab with the drug furosemide. The furosemide study yielded triplicate data that were unable to purely meet the BE statistical criteria set forth by the FDA due to the inherent study design. Furosemide is not an NTID to be considered by the FDA for BE studies, however. Hence, the investigators have proposed a new study to assess the BE statistical criteria with warfarin, an NTID with a draft guidance issued by the FDA. By providing the reference product (brand name warfarin) three times to each study participant and recording the relevant pharmacokinetic parameters for BE (AUC and Cmax), the investigators can make three comparisons between the data (R1 and R2 vs. R2 and R3; R1 and R2 vs. R1 and R¬3; R2 and R3 vs. R1 and R3).

The investigators have three concerns that can be tested here.

  1. Will normal within subject variability potentially lead to inequivalence of the reference product using the new NTID BE regulations?
  2. Is it possible that the BE interval could be less than the United States Pharmacopeia (USP) content uniformity limits for warfarin?
  3. Provide a comparison of the within-subject variance for the 2.5 ratio comparison.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

10

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94143
        • University of California, San Francisco

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 60 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Inclusion Criteria:

  • Male or female aged 18-60 years
  • Healthy adult without active medical problems or chronic diseases based on medical history, physical exam, and laboratory results
  • BMI 18.5-32 kg/m2
  • Ceased all medications 2 weeks prior to start of study and during study enrollment (includes drugs of abuse, prescription medications, and over-the-counter (OTC) medications [exception: acetaminophen])
  • Maintain adequate birth control independent of hormonal contraceptive use throughout study
  • Provide written informed consent to take part in and comply with the requirements of the study
  • Speak, read, and understand English
  • Avoid alcohol, caffeine, and orange juice from 6pm the night before the study day until the completion of the study day
  • Avoid contact sports and/or other activities with significant risk of trauma injury for 7 days after each study day
  • Do not eat food or consume beverages at least 8 hours before medication dosing
  • Present with wild type VKORC1, VKORC-1639G>A and wild type CYP2C9 genotype

Exclusion Criteria:

  • Subjects on prescription or chronic OTC medications (including hormonal contraceptives)
  • Subjects with known allergy to warfarin
  • Subjects with a history of or diagnosis of hemorrhagic tendencies or blood dyscrasias
  • Subjects with liver failure or liver function tests (LFTs) > 2x upper limit normal
  • Subjects with clinically significant elevations of international normalized ratio (INR), prothrombin time (PT), partial thromboplastin time (PTT), serum creatinine (Scr), blood urea nitrogen (BUN), or other screening laboratory tests as determined by study physician
  • Subjects with hematocrit (Hct) < 30 mg/dL
  • Subjects with history of GI bleed or peptic ulcer disease
  • Subjects with recent history of trauma
  • Subjects with recent history of or upcoming plan for surgery
  • Subjects who smoke tobacco
  • Subjects with ongoing alcohol use
  • Subjects with ongoing illegal drug use
  • Subjects who are pregnant, attempting to become pregnant, or lactating
  • Subjects who are unable to maintain adequate birth control during the study
  • Subjects who are unable to follow protocol instructions or criteria
  • Subjects with genotypes that are not wild type VKORC1, VKORC-1639G>A and wild type CYP2C9

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: warfarin
Subjects will receive a single dose of warfarin 10 mg PO at each of 3 visits. The study days will be separated by at least 14 days to allow adequate time for the drug to reach washout.
Arzneimittel: warfarin
warfarin 10 mg PO x 1
Andere Namen:
  • Coumadin
  • Jantoven

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
S- and R- enantiomers of warfarin (S-warfarin, R-warfarin) Area Under the Plasma Concentration-Time Curve (AUC) from 0 to 72 hours
Zeitfenster: 0 to 72 hours after warfarin dosing
The primary outcome measure will be warfarin area-under-the-concentration-time curve (AUC) values from zero to seventy-two (0-72) hours. Values from the Experimental Arm (warfarin) of each the 3 study periods will be compared against each other and analyzed for intra-individual variability and tested for bioequivalence using the new narrow therapeutic index drug (NTID) regulations. Blood collection at 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 hours after warfarin dosing.
0 to 72 hours after warfarin dosing

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
S- and R- enantiomers of warfarin (S-warfarin, R-warfarin) Area Under the Plasma Concentration-time Curve (AUC) from time zero to infinity hours
Zeitfenster: 0 to 8 weeks after warfarin dosing
A secondary outcome measure will be warfarin area-under-the-concentration-time curve (AUC) values from zero to infinite time (0-inf) where infinite time represents the duration of the study (8 weeks). Values from the Experimental Arm (warfarin) of each the 3 study periods will be compared against each other and analyzed for intra-individual variability and tested for bioequivalence using the new narrow therapeutic index drug (NTID) regulations. Analysis of all concentration-time data; blood collection at 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 hours after warfarin dosing.
0 to 8 weeks after warfarin dosing
Maximum Plasma Concentration (Cmax) of S-warfarin and R-warfarin
Zeitfenster: 0 to 72 hours after warfarin dosing
A secondary outcome measure will be maximum plasma concentration (Cmax). Values from the Experimental Arm (warfarin) of each the 3 study periods will be compared against each other and analyzed for intra-individual variability and tested for bioequivalence using the new narrow therapeutic index drug (NTID) regulations. Blood collection 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 48, and 72 hours after warfarin dosing.
0 to 72 hours after warfarin dosing

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of California, San Francisco

Ermittler

  • Hauptermittler: Leslie Z Benet, PhD, University of California, San Francisco
  • Hauptermittler: Lynda A Frassetto, MD, University of California, San Francisco

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Mai 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2019

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2019

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. September 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

9. Oktober 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

14. Oktober 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

5. August 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. August 2019

Zuletzt verifiziert

1. August 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 15-17226

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