BGJ398 bei der Behandlung von Patienten mit FGFR-positivem rezidivierendem Kopf- und Halskrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch dokumentierte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms des Kopfes/Halses inkl. Nasopharynxkarzinome (Lymphepitheliom-Histologie ist in Ordnung, wenn Kriterium 2 erfüllt ist)

  • Die Patienten müssen vor der Aufnahme in diese Studie unter einer vorherigen platinbasierten Therapie Fortschritte gemacht haben (oder intolerant geworden sein).
  • Eine vorherige Anti-PD-1- oder andere Immuntherapie ist akzeptabel

• Bekannte genetische FGFR-Veränderungen (insbesondere FGFR1-3-Mutation, -Amplifikation oder -Translokation) über einen auf Desoxyribonukleinsäure (DNA) oder Ribonukleinsäure (RNA) basierenden Assay.

  • Auf folgende genetische Abweichungen wird gescreent:

    • FGFR1-Amplifikation, somatische FGFR1-Mutationen, FGFR1-Translokationen
    • Somatische FGFR2-Mutationen, FGFR2-Translokationen, FGFR2-Amplifikation
    • Somatische FGFR3-Mutationen, FGFR3-Translokationen, FGFR3-Amplifikation
  • Andere genetische Abweichungen des FGF/FGFR-Signalwegs können akzeptabel sein, wenn solche genetischen Veränderungen beobachtet werden und eine Genehmigung durch den leitenden Prüfarzt für die Aufnahme erforderlich ist.
  • Die Anzahl der aufgenommenen Patienten mit jeder Art von genetischer Aberration kann nach Ermessen des leitenden Prüfarztes begrenzt werden.
• Zustimmung zu einer erneuten Biopsie bei Nutzen der Therapie und anschließender Progression
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Die Patienten müssen vor jedem Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben
• Ab 18 Jahren
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Der Patient ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, sofern keine Genehmigung des Herstellers für andere Verabreichungswege/-methoden vorliegt

• Genesung von unerwünschten Ereignissen früherer systemischer Krebstherapien bis zum Ausgangswert oder Grad 1, mit Ausnahme von:

  • Alopezie
  • Stabile Neuropathie von =< Grad 2 aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie
• HPV-Status bei Oropharynxkarzinomen; Während der HPV-Status (z. B. über p16) vor der Einwilligung nicht bekannt sein muss, muss der HPV-Status (z. B. mittels p16-Immunhistochemie [IHC]) vor Beginn der Therapie festgestellt werden
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung anhand der Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe (z. formalinfixiert, paraffineingebettet [FFPE]) für das genomische Profil (in der Regel 12 ungefärbte 5-10-Mikron-Objektträger aus FFPE, mindestens 10)

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder eines nicht-melanozytären Karzinoms der Haut oder eines anderen kurativ behandelten Malignoms, das in den letzten 3 Monaten nicht behandelt wurde oder bei dem erwartet wird, dass es im Laufe des erneuten Auftretens einer Behandlung bedarf lernen
• Patienten mit metastasierenden Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) sind zugelassen, sofern sie für einen Zeitraum von 30 Tagen vor Studieneintritt klinisch stabil sind und keine Notwendigkeit für eine Steroid- (außer annähernd physiologischen Dosen) oder krampflösende Therapie besteht; Patienten mit leptomeningealer Beteiligung sind ausgeschlossen
• Patienten, die zuvor einen selektiven FGFR-Inhibitor im Rahmen der rezidivierenden/metastatischen Erkrankung erhalten haben; Die vorherige Anwendung eines Multikinase-Inhibitors mit Anti-FGFR-Aktivität ist nach Überprüfung durch den leitenden Prüfarzt akzeptabel
• Vorgeschichte und/oder aktuelle Anzeichen von Gewebeverkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard und Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten und asymptomatischer Koronarverkalkung
• Aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandförmige Keratopathie, Hornhautabrieb, Entzündung/Geschwür, Keratokonjuktivitis, bestätigt durch augenärztliche Untersuchung
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem BGJ398 erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion)
• Vorgeschichte und/oder aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Kalzium-/Phosphat-Homöostase, z. B. Nebenschilddrüsenerkrankungen, Nebenschilddrüsenentfernung in der Vorgeschichte, Tumorlyse, Tumorkalzinose usw., es sei denn, die Genehmigung des leitenden Prüfarztes/Mitarbeiters wurde eingeholt

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien vor der ersten Dosis von BGJ398 innerhalb der angegebenen Zeiträume

  • Zyklische Chemotherapie (intravenös) innerhalb von 2 Wochen, es sei denn, es bestehen anhaltende Nebenwirkungen > Grad 2
  • Biologische Therapie (einschließlich kleiner Moleküle und/oder) innerhalb eines Zeitraums von < 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments, es sei denn, es treten anhaltende Nebenwirkungen > Grad 2 auf
  • Alle anderen Prüfsubstanzen innerhalb eines Zeitraums = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, es sei denn, es treten anhaltende Nebenwirkungen > Grad 2 auf
  • Weitfeld-Strahlentherapie (einschließlich Radioisotope) = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation, es sei denn, es treten anhaltende Nebenwirkungen > Grad 2 auf
• Patienten, die derzeit mit Wirkstoffen behandelt werden, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von Cytochrom-P450-Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind, sind verboten
• Enzyminduzierende Antiepileptika
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitsaft, Granatäpfeln, Sternfrüchten, Sevilla-Orangen oder Produkten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis
• Anwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und/oder mit einem Risiko für Torsade de Pointes verbunden sind, 7 Tage vor der ersten Dosis
• Anwendung von Amiodaron innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis
• Verwendung von Medikamenten, die den Serumspiegel von Phosphor und/oder Kalzium erhöhen
• Aktuelle Verwendung von therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien; Heparin und/oder niedermolekulare Heparine oder andere Antikoagulantien sind erlaubt

• Unzureichende Knochenmarkfunktion

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.000/mm^3 [1,0 x 10^9/l]
  • Blutplättchen < 75.000/mm^3 [75 x 10^9/l]
  • Hämoglobin < 10,0 g/dl

• Unzureichende Leber- und Nierenfunktion

  • Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (sofern kein Hinweis auf Gilbert-Krankheit vorliegt)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) > 2,5 x ULN
  • Serum-Kreatinin >= ULN und/oder berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance < 75 % der unteren Normgrenze (LLN)

• Calcium-Phosphat-Homöostase

  • Anorganischer Phosphor außerhalb der normalen Grenzen
  • Gesamt- und ionisiertes Serumkalzium außerhalb der normalen Grenzen

• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Grad >= 2)
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Elektrokardiogramm (ECHO), oder unkontrollierte Hypertonie (siehe Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation – International Society of Hypertension [WHO-ISH])
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien, Vorhofflimmern, Bradykardie im Ruhezustand oder Leitungsstörungen
  • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt =< 3 Monate vor Beginn des Studienmedikaments
  • Korrigiertes QT-Intervall Fridericia (QTcF) > 450 ms (beide Geschlechter)
  • Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen
• Bekannte positive Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion
• Die Studienmedikation kann nicht über eine Magensonde (G) verabreicht werden, es sei denn, in Zukunft werden zusätzliche Informationen des Herstellers verfügbar

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach Beendigung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an, müssen von beiden Geschlechtern angewendet werden (= weibliche Patienten und ihre männliche Partner)

  • Postmenopausale Frauen dürfen an dieser Studie teilnehmen; Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten; Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen; auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern