BGJ398 en el tratamiento de pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente positivo para FGFR

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico documentado histológicamente de carcinoma de células escamosas de cabeza/cuello, incluidos los carcinomas nasofaríngeos (la histología del linfoepitelioma está bien si se cumple el criterio 2)

  • Los pacientes deben haber progresado con la terapia previa basada en platino (o haberse vuelto intolerantes) antes de la inscripción en este estudio
  • Se acepta anti-PD-1 previo u otra inmunoterapia

• Alteraciones genéticas conocidas de FGFR (específicamente mutación, amplificación o translocación de FGFR1-3) a través de un ensayo basado en ácido desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN).

  • Se evaluarán las siguientes aberraciones genéticas:

    • Amplificación de FGFR1, mutaciones somáticas de FGFR1, translocaciones de FGFR1
    • Mutaciones somáticas de FGFR2, translocaciones de FGFR2, amplificación de FGFR2
    • Mutaciones somáticas de FGFR3, translocaciones de FGFR3, amplificación de FGFR3
  • Otras aberraciones genéticas de la vía FGF/FGFR pueden ser aceptables si se observa que tales cambios genéticos emergen y requieren la aprobación del investigador principal para la inscripción.
  • El número de pacientes inscritos con cada tipo de aberración genética puede estar limitado a discreción del investigador principal.
• Consentimiento para someterse a una biopsia fresca en caso de beneficio de la terapia y progresión posterior
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Mayor de 18 años
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• El paciente puede tragar y retener la medicación oral, a menos que se proporcione la aprobación del fabricante de otras vías/métodos de administración.

• Recuperación de eventos adversos de terapias anticancerígenas sistémicas previas al inicio o grado 1, excepto por:

  • Alopecia
  • Neuropatía estable de =< grado 2 debido a terapia previa contra el cáncer
• estado del VPH en carcinomas orofaríngeos; mientras que el estado del VPH (p. ej., a través de p16) no tiene que conocerse antes de dar el consentimiento, el estado del VPH (p. ej., usando inmunohistoquímica [IHC] p16) debe establecerse antes del inicio de la terapia
• Presencia de enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Disponibilidad de tejido tumoral (p. fijados en formalina, incluidos en parafina [FFPE]) para el perfil genómico (normalmente 12 portaobjetos FFPE de 5-10 micras sin teñir, un mínimo de 10)

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente o carcinoma no melanoma de la piel o cualquier otra neoplasia maligna tratada curativamente que no haya sido tratada en los 3 meses anteriores o que se espere que requiera tratamiento por recurrencia durante el curso del estudiar
• Los pacientes con tumores metastásicos del sistema nervioso central (SNC) están permitidos siempre que estén clínicamente estables durante un período de 30 días antes del ingreso al estudio y no haya un requerimiento de esteroides (que no sean dosis cercanas a las fisiológicas) o terapia anticonvulsiva; Se excluyen los pacientes con afectación leptomeníngea.
• Pacientes que recibieron un inhibidor selectivo de FGFR previo en el entorno de enfermedad metastásica/recurrente; el uso previo de un inhibidor multiquinasa que incluya actividad anti-FGFR es aceptable después de la revisión por parte del investigador principal
• Antecedentes y/o evidencia actual de calcificación tisular, incluidos, entre otros, los tejidos blandos, los riñones, el intestino, el miocardio y los pulmones, con la excepción de los ganglios linfáticos calcificados y la calcificación coronaria asintomática.
• Evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftalmológico
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de BGJ398 oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado)
• Antecedentes y/o evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc., a menos que se obtenga la aprobación del investigador principal/colaborador.

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer antes de la primera dosis de BGJ398 dentro de los plazos establecidos

  • Quimioterapia cíclica (intravenosa) dentro de un período de 2 semanas a menos que haya efectos secundarios continuos > grado 2
  • Terapia biológica (incluidas moléculas pequeñas y/o) dentro de un período de tiempo = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, a menos que haya efectos secundarios continuos > grado 2
  • Cualquier otro agente en investigación dentro de un período = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, a menos que haya efectos secundarios continuos > grado 2
  • Radioterapia de campo amplio (incluidos los radioisótopos) = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, a menos que haya efectos secundarios continuos > grado 2
• Los pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos del polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 están prohibidos.
• Fármacos antiepilépticos inductores de enzimas
• Consumo de pomelo, zumo de pomelo, granadas, carambolas, naranjas de Sevilla o productos derivados en los 7 días anteriores a la primera dosis
• Uso de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o están asociados con un riesgo de torsades de pointes 7 días antes de la primera dosis
• Uso de amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis
• Uso de medicamentos que aumentan los niveles séricos de fósforo y/o calcio
• Uso actual de dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina; Se permiten heparina y/o heparinas de bajo peso molecular u otros anticoagulantes.

• Función insuficiente de la médula ósea

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/mm^3 [1,0 x 10^9/L]
  • Plaquetas < 75 000/mm^3 [75 x 10^9/L]
  • Hemoglobina < 10,0 g/dL

• Función hepática y renal insuficiente

  • Bilirrubina total > 1,5 x límite superior normal (LSN) (a menos que haya evidencia de la enfermedad de Gilbert)
  • Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) > 2,5 x LSN
  • Creatinina sérica >= LSN y/o aclaramiento de creatinina calculado o medido < 75 % del límite inferior normal (LLN)

• Homeostasis del fosfato de calcio

  • Fósforo inorgánico fuera de los límites normales
  • Calcio sérico total e ionizado fuera de los límites normales

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association [NYHA] >= 2)
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 50% según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o electrocardiograma (ECHO), o hipertensión no controlada (consulte las pautas de la Organización Mundial de la Salud-Sociedad Internacional de Hipertensión [OMS-ISH])
  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas, fibrilación auricular, bradicardia en reposo o alteración de la conducción
  • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio = < 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Intervalo QT corregido Fridericia (QTcF) > 450 mseg (ambos sexos)
  • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)
• Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• El medicamento del estudio no se puede administrar a través de una sonda gástrica (G), a menos que se disponga de información adicional del fabricante en el futuro.

• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio deben ser utilizados por ambos sexos (= pacientes mujeres y sus parejas masculinas)

  • Las mujeres posmenopáusicas pueden participar en este estudio; Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal