BGJ398 nel trattamento di pazienti con carcinoma della testa e del collo ricorrente positivo FGFR

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente documentata di carcinoma a cellule squamose della testa/collo, compresi i carcinomi rinofaringei (l'istologia del linfotelioma è ok se il criterio 2 è soddisfatto)

  • I pazienti devono essere progrediti con una precedente terapia a base di platino (o essere diventati intolleranti) prima dell'arruolamento in questo studio
  • È accettabile una precedente immunoterapia anti-PD-1 o altra immunoterapia

• Alterazioni genetiche note dell'FGFR (in particolare mutazione, amplificazione o traslocazione dell'FGFR1-3) tramite analisi basata sull'acido desossiribonucleico (DNA) o sull'acido ribonucleico (RNA).

  • Verranno esaminate le seguenti aberrazioni genetiche:

    • Amplificazione FGFR1, mutazioni somatiche FGFR1, traslocazioni FGFR1
    • Mutazioni somatiche di FGFR2, traslocazioni di FGFR2, amplificazione di FGFR2
    • Mutazioni somatiche di FGFR3, traslocazioni di FGFR3, amplificazione di FGFR3
  • Altre aberrazioni genetiche del pathway FGF/FGFR possono essere accettabili se si osserva che tali cambiamenti genetici emergono e richiedono l'approvazione del ricercatore capo per l'arruolamento.
  • Il numero di pazienti arruolati con ciascun tipo di aberrazione genetica può essere limitato a discrezione del ricercatore principale.
• Consenso a sottoporsi a nuova biopsia in caso di beneficio dalla terapia e successiva progressione
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening
• A partire dai 18 anni di età
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Il paziente è in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale, a meno che non venga fornita l'approvazione da parte del produttore di altre vie/metodi di somministrazione

• Recupero da eventi avversi di precedenti terapie antitumorali sistemiche al basale o al grado 1, ad eccezione di:

  • Alopecia
  • Neuropatia stabile di =< grado 2 dovuta a precedente terapia antitumorale
• stato HPV nei carcinomi orofaringei; mentre lo stato dell'HPV (ad es. tramite p16) non deve essere noto prima del consenso, lo stato dell'HPV (ad es. utilizzando l'immunoistochimica di p16 [IHC]) deve essere stabilito prima dell'inizio della terapia
• Presenza di malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Disponibilità di tessuto tumorale (ad es. fissati in formalina, inclusi in paraffina [FFPE]) per il profilo genomico (tipicamente 12 vetrini FFPE non colorati da 5-10 micron, minimo 10)

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di un altro tumore maligno primario ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo non melanoma o di qualsiasi altro tumore maligno trattato in modo curativo che non sia stato trattato nei 3 mesi precedenti o che si prevede richieda un trattamento per la recidiva durante il corso del studio
• I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) metastatici sono ammessi a condizione che siano clinicamente stabili per un periodo di 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e non vi sia un requisito per steroidi (diversi da quelli vicini a dosi fisiologiche) o terapia anticonvulsivante; sono esclusi i pazienti con interessamento leptomeningeo
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente inibitore selettivo dell'FGFR nel contesto della malattia ricorrente/metastatica; l'uso precedente di un inibitore della multichinasi che include l'attività anti-FGFR è accettabile dopo la revisione da parte del ricercatore principale
• Anamnesi e/o evidenza attuale di calcificazione dei tessuti inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio e polmone ad eccezione dei linfonodi calcificati e della calcificazione coronarica asintomatica
• Evidenza attuale di disturbo/cheratopatia corneale o retinica inclusa, ma non limitata a, cheratopatia bollosa/a bande, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite, confermata da esame oftalmologico
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BGJ398 per via orale (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)
• Anamnesi e/o evidenza attuale di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad es. disordini paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale, ecc.

• Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali prima della prima dose di BGJ398 entro i tempi indicati

  • Chemioterapia ciclica (endovenosa) entro un periodo di 2 settimane a meno che non vi siano effetti collaterali in corso > grado 2
  • Terapia biologica (comprese piccole molecole e/o) entro un periodo di tempo =< 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio a meno che non vi siano effetti collaterali in corso > grado 2
  • Qualsiasi altro agente sperimentale entro un periodo = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio a meno che non vi siano effetti collaterali in corso > grado 2
  • Radioterapia ad ampio campo (inclusi i radioisotopi) = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio a meno che non vi siano effetti collaterali in corso > grado 2
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) sono vietati
• Farmaci antiepilettici induttori enzimatici
• Consumo di pompelmo, succo di pompelmo, melograni, carambole, arance di Siviglia o altri prodotti nei 7 giorni precedenti la prima dose
• Uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o associati a un rischio di torsioni di punta 7 giorni prima della prima dose
• Uso di amiodarone entro 90 giorni prima della prima dose
• Uso di farmaci che aumentano i livelli sierici di fosforo e/o calcio
• Uso corrente di dosi terapeutiche di warfarin sodico o di altri anticoagulanti cumadin-derivati; sono consentite eparina e/o eparine a basso peso molecolare o altri anticoagulanti

• Funzione insufficiente del midollo osseo

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/mm^3 [1,0 x 10^9/L]
  • Piastrine < 75.000/mm^3 [75 x 10^9/L]
  • Emoglobina < 10,0 g/dL

• Funzionalità epatica e renale insufficiente

  • Bilirubina totale > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che non vi sia evidenza di malattia di Gilbert)
  • Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) > 2,5 x ULN
  • Creatinina sierica >= ULN e/o clearance della creatinina calcolata o misurata < 75% limite inferiore della norma (LLN)

• Omeostasi calcio-fosfato

  • Fosforo inorganico al di fuori dei limiti normali
  • Calcio sierico totale e ionizzato al di fuori dei limiti normali

• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado della New York Heart Association [NYHA] >= 2)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione multigated di acquisizione (MUGA) o dall'elettrocardiogramma (ECHO) o ipertensione incontrollata (consultare le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità-Società Internazionale dell'Ipertensione [WHO-ISH])
  • Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative, fibrillazione atriale, bradicardia a riposo o anomalie della conduzione
  • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto = < 3 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Intervallo QT corretto Fridericia (QTcF) > 450 msec (entrambi i sessi)
  • Storia di sindrome congenita del QT lungo
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).
• Sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Il farmaco in studio non può essere somministrato attraverso il tubo gastrico (G), a meno che non siano disponibili ulteriori informazioni dal produttore in futuro

• Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio, devono essere utilizzate da entrambi i sessi (= pazienti di sesso femminile e i loro partner maschi)

  • Le donne in post-menopausa possono partecipare a questo studio; le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale