Kombinierte HAIC, Lenvatinib und Cadonilimab als Konversionstherapie für inoperables hepatozelluläres Karzinom (CCGLC-011)

Einschlusskriterien:

• Nach Angaben der American Association for the Study of Liver Diseases oder der European Association for the Study of the Liver wird ein hepatozelluläres Karzinom durch eine Biopsie nachgewiesen oder durch das Vorhandensein radiologischer Merkmale bestätigt.
• Alter ≥18 Jahre.
• Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

• Nach Bewertung durch die MDT-Expertengruppe für hepatobiliäre Tumoren nicht für radikale chirurgische Eingriffe (einschließlich radikaler Leberresektion, Lebertransplantation oder Leberkrebsablation) geeignet. Insbesondere ist eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

  1. Eine R0-Resektion ist nicht möglich.
  2. Bei Patienten ohne Leberzirrhose beträgt das Volumen des normalen Leberparenchyms weniger als 30 % des Gesamtvolumens, oder bei Patienten mit Leberzirrhose beträgt das Volumen des normalen Leberparenchyms weniger als 40 % des Gesamtvolumens oder ICG-R15 > 15 % .
  3. BCLC-Stadium B oder C.
• Keine vorherige systemische Antitumorbehandlung bei hepatozellulärem Karzinom vor der ersten Dosis.
• Gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST V1.1) mindestens 1 messbare Läsion oder eine messbare Läsion, die nach lokaler Behandlung deutlich fortgeschritten ist (basierend auf RECIST V1.1-Kriterien).

• Patienten mit Pfortader-Tumor-Thrombus (PVTT):

  1. Eingeschrieben werden können die Gruppen A und B von Chen oder Typ I-III von Cheng.
  2. Chen-Gruppe C oder Cheng-Typ IV (Tumorthrombus der oberen Hohlvene) können nicht aufgenommen werden.

• Patienten mit Lebervenentumor-Thrombus:

  1. Es können die Typen VV1 und VV2 angemeldet werden.
  2. VV3-Typ oder Sakamoto-Typ I (Tumorthrombus der unteren Hohlvene) können ebenfalls eingeschrieben werden.
  3. Sakamoto Typ II (Tumorthrombus der unteren Hohlvene, der sich über das Zwerchfell erstreckt) oder Sakamoto Typ III (Tumorthrombus der unteren Hohlvene, der den rechten Vorhof erreicht) können nicht eingeschrieben werden.
• Probanden mit Oligometastasen außerhalb der Leber können eingeschrieben werden: Oligometastasen außerhalb der Leber sind definiert als bis zu drei metastatische Läsionen in maximal zwei Organen, wobei der größte Durchmesser 3 cm beträgt.
• Child-Pugh-Score kleiner oder gleich 7.

• Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, wobei die Labortestwerte innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme die folgenden Anforderungen erfüllen (keine Blutbestandteile, Zellwachstumsfaktoren, Albumin oder andere intravenöse oder subkutane Korrekturmedikamente sind innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der Labortests zulässig). ):

  1. Komplettes Blutbild: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10^9/L; Hämoglobin (HGB) ≥9,0 g/dl.
  2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤2×Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartattransferase (AST) ≤5×ULN; Serumalbumin ≥28 g/L; Alkalische Phosphatase (ALP) ≤5×ULN.
  3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5×ULN oder Clearance von Kreatinin (CCr) ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Die Urinanalyse zeigt eine Proteinurie <2+; Bei Probanden, deren Ausgangsurinanalyse eine Proteinurie ≥2+ zeigt, sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung und eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1 g durchgeführt werden.
  4. Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) ≤2,3 oder Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) ≤6 Sekunden.
• Geschätzte Lebenserwartung ≥12 Wochen.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter oder männliche Probanden, deren Sexualpartner im gebärfähigen Alter sind, müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Medikation wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
• Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung und in der Lage, den Besuch und die damit verbundenen im Protokoll festgelegten Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Histologisch/zytologisch bestätigtes fibrolamellares Leberzellkarzinom, sarkomatoides Leberzellkarzinom, Cholangiokarzinom usw.
• Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie oder einer Lebertransplantation.
• Klinisch symptomatischer Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss, der eine Drainage erfordert. Probanden mit nur radiologisch nachgewiesenem minimalem Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss ohne Symptome können aufgenommen werden.
• Akute oder chronische aktive Hepatitis B- oder C-Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA >2000 IE/ml oder 10^4 Kopien/ml; Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA >10^3 Kopien/ml; Co-positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und Anti-HCV-Antikörper. Probanden, die nach einer antiviralen Behandlung mit Nukleosidanaloga die oben genannten Kriterien erfüllen, können eingeschrieben werden.
• Vorhandensein von Metastasen im Zentralnervensystem.
• Vorgeschichte von Ösophagus- oder Magenvarizenblutungen aufgrund einer portalen Hypertonie innerhalb der letzten 6 Monate. Bei Probanden wurde vom Prüfer ein hohes Blutungsrisiko festgestellt.
• Jedes lebensbedrohliche Blutungsereignis innerhalb der letzten 3 Monate, einschließlich solcher, die eine Bluttransfusion, eine Operation oder eine lokale Behandlung oder eine kontinuierliche medikamentöse Behandlung erfordern.
• Vorgeschichte arterieller oder venöser thromboembolischer Ereignisse innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall oder vorübergehender ischämischer Attacke, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose oder anderen schwerwiegenden thromboembolischen Ereignissen. Ausnahmen gelten für Thrombosebildung im Zusammenhang mit implantierten venösen Infusionsports oder Kathetern oder oberflächliche Venenthrombosen, die sich nach routinemäßiger Antikoagulationsbehandlung stabilisiert haben. Die vorbeugende Anwendung von niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (z. B. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist zulässig.
• Kontinuierliche Einnahme von Aspirin (>325 mg/Tag) oder anderen bekannten Thrombozytenfunktionshemmern wie Clopidogrel oder Ticlopidin für 10 Tage innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
• Unkontrollierte Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg nach optimaler medizinischer Behandlung, Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Vorliegen einer Toxizität aufgrund einer früheren Behandlung, die sich vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht auf Grad 0 oder 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTCAE 5.0) des National Cancer Institute erholt hat (ausgenommen Alopezie, nicht klinisch). signifikante und asymptomatische Laboranomalien).
• Symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II-IV), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %, wie durch Echokardiographie angezeigt.
• Symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie. Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder eines korrigierten QTc > 500 ms (berechnet nach der Fridericia-Formel) beim Screening.
• Schwere Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung oder aktuelle thrombolytische Therapie.
• Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel, Darmverschluss (einschließlich unvollständigem Darmverschluss, der eine parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall innerhalb der letzten 6 Jahre Monate.
• Erhielt innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie. Für Patienten, die mehr als 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen alle folgenden Bedingungen für die Aufnahme erfüllt sein: keine aktuellen strahlenbedingten Toxizitäten, kein Bedarf an Kortikosteroiden und Ausschluss von Strahlenpneumonitis, Strahlenhepatitis, Strahlenenteritis usw.
• Anamnese oder aktuelle Diagnose von Lungenfibrose, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, arzneimittelbedingter Pneumonie, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion und anderen Lungenerkrankungen.
• Aktive Lungentuberkulose, die derzeit eine Tuberkulosebehandlung erhält oder innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis eine Tuberkulosebehandlung erhalten hat.
• Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper positiv), bekannte behandlungsbedürftige Syphilis-Infektion.
• Aktive oder klinisch unkontrollierte schwere Infektion. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Sepsis oder schwerer Lungenentzündung.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erfordert (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist zulässig. Vorgeschichte einer primären Immunschwäche. Bei Patienten, bei denen nur Autoantikörper positiv sind, muss der Prüfer bestätigen, ob eine Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Verwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, ausgenommen intranasale, inhalative oder andere lokale Kortikosteroide oder physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide). Der vorübergehende Einsatz von Kortikosteroiden zur Behandlung von Dyspnoe-Symptomen aufgrund von Allergien oder Krankheiten wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung usw. ist erlaubt.
• Sie haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten oder hatten geplant, während des Studienzeitraums einen solchen zu erhalten.
• Größere Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) oder nicht verheilte Wunde, Geschwür oder Bruch innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe oder Gewebebiopsien innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis, mit Ausnahme einer Venenpunktion zum Zweck einer intravenösen Infusion, sind ausgeschlossen.
• Lokale Behandlung des hepatozellulären Karzinoms innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Anwendung traditioneller chinesischer Medizin mit Antitumor-Indikationen oder Arzneimitteln mit immunmodulatorischer Wirkung (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin usw., mit Ausnahme der lokalen Anwendung zur Kontrolle von Pleuraerguss oder Aszites usw.) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
• Andere akute oder chronische Krankheiten, psychische Erkrankungen oder Anomalien bei Labortests, die zu einem erhöhten medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbewertung führen können, oder andere Zustände, die der Prüfer für die Aufnahme in die Studie als ungeeignet erachtet.
• Diagnose anderer bösartiger Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, ausgenommen Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut und/oder In-situ-Karzinome, die radikal reseziert wurden. Wenn andere bösartige Tumoren mehr als 5 Jahre vor der ersten Dosis diagnostiziert wurden, auch wenn die Leberläsionen die klinischen Diagnosekriterien für hepatozelluläres Karzinom der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) erfüllen, pathologische oder zytologische Diagnose der Leber Für die Aufnahme muss bestätigt werden, dass es sich bei den Läsionen um ein hepatozelluläres Karzinom handelt.
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-Antikörper, Anti-PD-L1/L2-Antikörper, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einer anderen Immuntherapie. Vorherige Behandlung mit gezielter Therapie gegen VEGF und/oder VEGFR, RAF, MEK, PDGFR, FGFR usw.
• Bekannte Allergie gegen einen Bestandteil von Oxaliplatin, 5-Fluorouracil, Calciumfolinat, Lenvatinib oder Cadonilimab; oder schwere allergische Reaktion auf andere monoklonale Antikörper in der Vergangenheit.
• Patienten, bei denen ein Aortendissektionsaneurysma, ein Truncus coeliacus und ein Dissektionsaneurysma der Arteria mesenterica superior diagnostiziert wurden.
• Wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis in anderen klinischen Studien behandelt.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Patienten mit systemischen multiplen Metastasen, einem Pfortadertumor-Thrombus mit Beteiligung der oberen Mesenterialvene oder einem Tumor-Thrombus der Vena cava inferior, der sich über das Zwerchfell hinaus erstreckt oder den rechten Vorhof erreicht.
• Andere akute oder chronische Krankheiten, psychische Erkrankungen oder Anomalien bei Labortests, die zu den folgenden Ergebnissen führen können: erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten oder Beeinträchtigung der Interpretation von Studienergebnissen und andere Bedingungen, die den Patienten von der Teilnahme ausgeschlossen machen Nehmen Sie auf der Grundlage des Urteils der Forscher an der Studie teil.