Verwendung von Mikrobiomen zur Stratifizierung der Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden: MUSIC Trial (MUSIC)

Inhalative Kortikosteroide (ICS) werden häufig Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) verschrieben, aber ihre Rolle bei der Behandlung von COPD wird derzeit angesichts neuer Erkenntnisse und des Aufkommens alternativer Behandlungen neu bewertet. Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von ICS und insbesondere von ICS in Kombination mit langwirksamen Beta2-Adrenozeptor-Agonisten (LABA) bei Personen mit COPD die Häufigkeit von COPD-Exazerbationen reduziert und den Gesundheitszustand und die Lungenfunktion im Vergleich zu LABA allein oder Placebo verbessert. Die aktuellen Richtlinien des National Institute for Care Excellence (NICE) für COPD empfehlen ICS für Patienten mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde unter 50 % des Sollwerts oder für Patienten mit höherer Lungenfunktion, die trotz Behandlung mit langwirksamen Bronchodilatatoren anhaltende Symptome oder Exazerbationen haben. Daten deuten darauf hin, dass bis zu 75 % der COPD-Patienten im Vereinigten Königreich (UK) anschließend ICS verschrieben bekommen.

Die tägliche Dosis von ICS, die bei COPD-Behandlungen verwendet wird, ist viel höher als die bei Asthmabehandlungen, wobei die zugelassenen Tagesdosen 1000 µg Fluticasonpropionat (2000 µg Beclomethasondipropionat (BDP)-Äquivalente) oder 800 µg Budesonid (800 µg BDP-Äquivalente) betragen.

Kürzlich wurden Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von ICS bei COPD geäußert, nachdem mehrere randomisierte kontrollierte Studien unter anderem mit Fluticasonpropionat und Fluticasonfuroat eine Zunahme der Raten von Lungenentzündungen als Nebenwirkung gezeigt haben. Mehrere systematische Reviews und Beobachtungsstudien bestätigen einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von ICS und dem Lungenentzündungsrisiko.

Alle ICS-Präparate wurden entweder in randomisierten Studien oder Beobachtungsstudien mit einem erhöhten Lungenentzündungsrisiko in Verbindung gebracht, was zu Warnungen nationaler Zulassungsbehörden und führender Experten führte.

Es ist jedoch wahrscheinlich, dass das Lungenentzündungsrisiko nicht bei allen ICS-Dosen und -Molekülen gleich ist. Die Forschung auf diesem Gebiet ist durch das Fehlen direkter Vergleiche zwischen verschiedenen ICS-Präparaten bei COPD stark eingeschränkt.

Es wird angenommen, dass die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkungen von ICS zu einer erhöhten Anfälligkeit für die Besiedelung der oberen Atemwege mit pathogenen Bakterien führen, die mit Lungenentzündung assoziiert sind, wie S. pneumoniae und Haemophilus influenzae. Diese Studie wird einen möglichen Mechanismus für die erhöhte Anfälligkeit für Lungenentzündung bei ICS-Anwendern aufzeigen und Klassenunterschiede bei ICS-Molekülen, die bei COPD verwendet werden, und die Wirkung der ICS-Dosis bewerten. Es ist bekannt, dass Veränderungen im Mikrobiom bei COPD mit der Schwere der Erkrankung und mit Lungenentzündungen assoziiert sind. Der Nachweis, dass verschiedene COPD-Behandlungen unterschiedliche Auswirkungen auf das Lungenmikrobiom haben können, ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis klinischer Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Behandlungen bei schwerer COPD. Das längerfristige klinische Ziel dieser Studie besteht daher darin festzustellen, ob ein Teil der Patienten mit COPD entweder mit niedriger dosierten, pharmakologisch unterschiedlichen ICS-Präparaten oder mit LABA/LAMA-Therapien zur Verringerung des Lungenentzündungsrisikos sicherer behandelt werden könnte.

Hypothese Fluticasonpropionat wird im Vergleich zu Budesonid oder einer ausschließlichen Behandlung mit Bronchodilatatoren eine stärkere bakterielle Besiedelung der Atemwege durch mit Lungenentzündung assoziierte Krankheitserreger fördern und somit eine mechanistische Erklärung für das erhöhte Lungenentzündungsrisiko im Zusammenhang mit ICS liefern.

STUDIENZIELE Bestimmung eines potenziellen Mechanismus einer mit inhalativen Kortikosteroiden assoziierten Lungenentzündung bei COPD durch Demonstration der ICS-Wirkungen auf das Mikrobiom der oberen (Rachen- und Nasenabstriche) und unteren Atemwege (Sputum).

Um den Mechanismus der beobachteten Unterschiede im Lungenentzündungsrisiko zwischen Fluticasonpropionat und Budesonid zu bestimmen, indem unterschiedliche Wirkungen auf das Mikrobiom der Atemwege nachgewiesen werden.