Eine Biomarker-Studie bei fortgeschrittenem mukosalem oder akralentiginösem Melanom, das Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhält

Die Immuntherapie mit HD-IL-2 hat bei 10 % der Patienten mit metastasiertem kutanem Melanom zu einem dauerhaften Nutzen geführt. Die Antitumoraktivität von IL-2 wurde zumindest teilweise durch immunsuppressive und immunregulatorische Kräfte innerhalb der Tumormikroumgebung eingeschränkt. Antikörper gegen CTLA4 (z.B. Ipilimumab), PD1 und sein Ligand (PD-L1) führten bei etwa 20-40 % der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu einem langfristigen Nutzen. Darüber hinaus hat die Kombination von Ipilimumab mit dem Anti-PD1-Antikörper Nivolumab bei bis zu 60 % der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein Ansprechen des Tumors gezeigt. Diese Ergebnisse haben zur FDA-Zulassung von Ipilimumab und Nivolumab als Indikation für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und Nivolumab für andere Krebsarten geführt. Obwohl diese Daten spannend sind, hatten nur wenige Patienten, die in die vorherigen Studien aufgenommen wurden, metastasierende MCM oder ALM. Es wurden keine prospektiven Immuntherapiestudien in MCM- oder ALM-spezifischer Population durchgeführt. Daher ist die Aktivität der Kombination Ipilimumab + Nivolumab bei diesen Untergruppen oder Patienten unbekannt

Zuverlässige prädiktive Biomarker für den Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren werden benötigt, um diejenigen Patienten vor der Behandlung zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten ansprechen, und frühzeitig in Behandlungsassays könnten dazu beitragen, Mechanismen der Tumorreaktion und -resistenz zu identifizieren, die zur Verbesserung der Therapie erforderlich sind. Obwohl die Tumor-PD-L1-Expression im Tumor zu einer höheren Behandlungsansprechrate führt, wurde bei 55 % bzw. 41 % der Patienten mit PD-L1-Tumoren ein Ansprechen auf Nivolumab oder Nivolumab + Ipilimumab allein festgestellt. Daher werden zuverlässigere prädiktive Biomarker benötigt.

Kürzlich haben umfangreiche Studien zu metastasiertem Darmkrebs gezeigt, dass ein neues Scoring-System sowie die Dichte von Immunzellen, die im Zentrum des Tumors und an seinem Invasionsrand infiltrieren, als Immunoscore bezeichnet, eine Gruppe von Patienten mit hohem Immunoscore mit verbessertem genau trennen könnte DFS und OS von Personen mit niedrigem Immunscore, bei denen das histopathologische Staging-System dies nicht kann. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat auch den Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der Infiltration von tumorinfiltrierenden CD8-Lymphozyten (TILs) vor der Behandlung und der PD-L1-Expression am invasiven Rand des fortgeschrittenen kutanen Melanoms und einem verbesserten langfristigen klinischen Nutzen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die Pembrolizumab erhielten, gezeigt Monotherapie. Darüber hinaus scheint es einen Zusammenhang zwischen der Tumorreaktion und der Klonalität des Immuninfiltrats zu geben, basierend auf einer Sequenzierungsmethode der nächsten Generation, die zur Bewertung der T-Zell-Rezeptor-Umlagerung vor und als Reaktion auf die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren verwendet wird. Außerdem korrelierte eine hohe Mutationslast mit dem Gesamtüberleben bei Patienten mit kutanem Melanom, die mit Ipilimumab behandelt wurden, oder bei Patienten mit Lungenkrebs, die mit Anti-PD1 behandelt wurden. Die Biologie von MCM und ALM unterscheidet sich jedoch auf mehreren Ebenen vom Hautmelanom. Folglich bleibt der Nutzen von prädiktiven Biomarkern, die für kutane Melanome entwickelt wurden, unbekannt.