Die Wirkung des Timings der antihypertensiven Medikation auf Morbidität und Mortalität

DIE GELEGENHEIT, DIE DIE VERORDNUNG ZUR SCHLAFZEIT BIETEN KÖNNTE: Der Blutdruck weist normalerweise einen zirkadianen Rhythmus mit relativ niedrigeren Drücken während des Schlafs auf Nacht (d. h. während des Schlafens).(Ref 2-5) Motiviert durch solche Beobachtungen untersuchten spanische Forscher die Wirkung der Einnahme von BP-Medikamenten vor dem Schlafengehen (wenn die Wirkung auf den nächtlichen Blutdruck am größten wäre) im Vergleich zur herkömmlichen Einnahme am Morgen, wenn die meisten BP-Medikamente eingenommen werden. Die Ergebnisse dieser Studie (der MAPEC-Studie) waren bemerkenswert. (Ref 6) Über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren traten unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse bei 187 von 1084 Probanden auf, die morgens BP-Medikamente einnahmen, aber nur bei 68 von 1072 Probanden, die ihre BP-Medikamente vor dem Schlafengehen einnahmen (relatives Risiko 0,39, 95 % KI [0,29- 0,51], p < 0,001). Diese Verringerung der unerwünschten Ereignisse um 61 % war für alle einzelnen Komponenten des primären Endpunkts ähnlich (einschließlich Tod aus allen Gründen, Schlaganfall, Myokardinfarkt, neue Angina pectoris, CHF und Verschlüsse der Netzhautarterie). Wenn dies zutrifft, hätte eine Umstellung auf die Verschreibung vor dem Schlafengehen mehr Einfluss auf die Gesundheit von Bluthochdruckpatienten als darauf, ob ein hoher Blutdruck überhaupt behandelt wird. Außergewöhnliche Behauptungen erfordern jedoch außergewöhnliche Beweise - eine unabhängige Replikation solch überraschender Ergebnisse ist erforderlich, damit eine weit verbreitete Änderung der Praxis erfolgen kann.

BEDMED: Die BedMed-Studie ist eine pragmatische Primärversorgungsstudie, die überprüfen soll, ob die blutdrucksenkende Anwendung vor dem Schlafengehen im Vergleich zur herkömmlichen morgendlichen Anwendung schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse reduziert. Es ist als adaptive randomisierte Registerstudie innerhalb der kommunalen Primärversorgung konzipiert und bezieht sowohl Studienergebnisse als auch Baseline-Kovariaten aus Verwaltungsdaten der Provinzen (Lebensstatistiken, Krankenhaustrennungen, Arztleistungen, Rezeptausgaben, Labordaten). BedMed wird von der Regierung finanziert/unterstützt und hat über 400 freiwillige Grundversorger, die Teilnehmer in 5 kanadischen Provinzen (Alberta, British Columbia, Saskatchewan, Manitoba und Ontario) rekrutieren. Ursprünglich war beabsichtigt, die Studie fortzusetzen, bis 406 primäre Outcome-Ereignisse beobachtet wurden, jedoch läuft die Finanzierung aus, bevor dies eintritt. Infolgedessen wird BedMed bis Anfang 2022 weiterhin Teilnehmer rekrutieren und die Datenerhebung Ende 2023 abschließen. Zu diesem Zeitpunkt werden 254 primäre Outcome-Ereignisse erwartet (basierend auf einer verblindeten Beobachtung aller Ende 2021 gesammelten Ereignisse). Die Studie stützt sich stark auf eine Zusammenarbeit zwischen den freiwilligen Hausärzten der Pragmatic Trials Collaborative (www.PragmaticTrials.ca) die für die Studie rekrutieren werden, und die Datenplattform der Alberta SPOR Support Unit, die den Zugriff auf und die Analyse der relevanten Verwaltungsdatenbanken aus mehreren Provinzen erleichtern wird (http://www.aihealthsolutions.ca/initiatives-partnerships/spor/).

Diuretika-Unterstudie: Das „adaptive“ Element des BedMed-Studiendesigns bezieht sich auf eine Zwischenuntersuchung der Diuretika-Toleranz vor dem Schlafengehen. Obwohl allgemein angenommen wird, dass Diuretika nicht vor dem Schlafengehen eingenommen werden können, ohne eine unerwünschte Nykturie auszulösen, deuten die spärlichen Beweise in der Literatur darauf hin, dass dies möglicherweise nicht der Fall ist (Ref 7,8) Anstatt Patienten auszuschließen, deren einzige Medikation ein Diuretikum ist, werden die Prüfärzte stattdessen zunächst solche Patienten einbeziehen und die Verträglichkeit von Diuretika vor dem Schlafengehen früh in der Studie bewerten, um festzustellen, ob solche Patienten weiterhin aufgenommen werden sollten oder nicht. Insbesondere werden die Forscher bei der Zuweisung zur Schlafenszeit von 203 Patienten, deren einziges BP-Medikament ein AM-Diuretikum ist, die 6-wöchige Einhaltung der Schlafenszeitzuweisung für alle Teilnehmer mit einem einzigen morgendlichen BP-Medikament (aller Art) analysieren. Wenn die Diuretika-Compliance schlechter ist, schließt das „adaptive“ Studiendesign die Aufnahme weiterer Patienten aus, deren einzige BP-Medikamente ein Diuretikum sind. Die BedMed-Untersucher berichten getrennt von (und vor) der Hauptanalyse von BedMed über die Diuretika-Toleranz vor dem Schlafengehen.

ZWISCHENSICHERHEITSANALYSE: Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB), das von Jim Wright (Cochrane Hypertension Review Group Coordinating Editor) organisiert und geleitet wird, wird voraussichtlich alle Daten im März 2022 überprüfen, zu diesem Zeitpunkt werden etwa 150-160 primäre Outcome-Ereignisse erwartet. Wenn p ≤ 0,001 für den Nutzen ist (die Haybittle-Peto-Grenze – empfohlen, um die Wahrscheinlichkeit eines zu frühen Abbruchs zu verringern und den Nutzen zu vergrößern) oder wenn p ≤ 0,05 für den Schaden ist, wendet das DSMB eine klinische Beurteilung an und gibt dem Lenkungsausschuss Empfehlungen darüber, ob der Prozess vorzeitig beendet werden sollte.