Saroglitazar Magnesium bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und/oder nichtalkoholischer Steatohepatitis (EVIDENCES IV)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 25 kg/m2.
2. Dokumentierte Diagnose von NAFLD, die entweder durch Bildgebung (Ultraschall, CT-Scan oder MRT) oder Leberbiopsie mit NASH oder einfacher Steatose innerhalb der 24 Monate vor Besuch 1 festgestellt wurde. Die Diagnose einer NAFLD erfolgt nach den Kriterien der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Chalasani et al. Hepatologie 2012; 55:2005-2023).
3. ALT-Wert von ≥50 U/l bei Besuch 1 und Besuch 2 mit einer Abweichung von ≤30 % zwischen den Werten bei Besuch 1 und Besuch 2.
4. Nachweis des Verständnisses der Studienanforderungen und Behandlungsverfahren durch den Patienten, Bereitschaft zur Einhaltung aller im Protokoll erforderlichen Bewertungen; Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung, bevor studienspezifische Tests oder Verfahren durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Konsum von > 3 Einheiten Alkohol pro Tag (> 21 Einheiten pro Woche) bei Männern und > 2 Einheiten Alkohol pro Tag (> 14 Einheiten pro Woche) bei Frauen in mindestens 3 aufeinanderfolgenden Monaten in den 5 Jahren vor Besuch 1 (Hinweis : 1 Einheit = 12 Unzen Bier, 4 Unzen Wein oder 1 Unze Spirituosen/Schnaps).

2. Vorhandensein alternativer Ursachen für eine Fettleber, einschließlich:

   1. Gewichtsveränderung >5 % innerhalb der 3 Monate vor Besuch 1
   2. Vollständige parenterale Ernährung, Hunger oder Protein-Kalorien-Mangelernährung innerhalb der 90 Tage vor Besuch 1.
   3. Verwendung von Medikamenten im Zusammenhang mit NAFLD für mehr als 12 aufeinanderfolgende Wochen im 1 Jahr vor Besuch 1, einschließlich Amiodaron, Tamoxifen, Methotrexat, systemische Glukokortikoide, anabole Steroide, Tetracyclin, Östrogene in höheren Dosen als in oralen Kontrazeptiva verwendet, Vitamin A, L-Asparaginase , Valproat, Chloroquin oder antiretrovirale Medikamente
3. Beginn mit Vitamin E in Dosen > 100 IE/Tag oder Multivitamine mit > 100 IE/Tag Vitamin E in den 3 Monaten vor Visite 1.
4. Verwendung von Arzneimitteln mit potenzieller Wirkung auf NASH wie Ursodeoxycholsäure, S-Adenosylmethionin (SAM-e), Betain, Pentoxifyllin, Obeticholsäure oder Mariendistel in den 3 Monaten vor Besuch 1.
5. Dosisänderungen von Statinen (Simvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Rosuvastatin) oder Fibraten (Clofibrat, Fenofibrat) in den 3 Monaten vor Visite 1.
6. Verwendung von Thiazolidindionen (Pioglitazon, Rosiglitazon).
7. Verwendung von Arzneimitteln, die als CYP2C8-Hemmer/Substrat bekannt sind
8. Vorgeschichte von Darmoperationen (gastrointestinale (bariatrische) Chirurgie oder in Bewertung für bariatrische Chirurgie wegen Fettleibigkeit, umfangreiche Dünndarmresektion oder orthotope Lebertransplantation (OLT) oder für OLT gelistet.
9. Anamnese einer anderen chronischen Lebererkrankung (chronische Hepatitis-C-Infektion (HCV), unabhängig von ihrem mRNA-HCV-Assay-Status oder aktiver Hepatitis-B-Infektion (d. h. Serum positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen) oder Autoimmunhepatitis, cholestatische und metabolische Lebererkrankungen) oder Hämochromatose
10. Der Patient hat eine bekannte Zirrhose, entweder basierend auf klinischen Kriterien oder Leberhistologie.
11. Patient mit INR >1,3.
12. Diabetes mellitus Typ 1.
13. Schlecht eingestellter Typ-2-Diabetes mellitus, d. h. glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) > 9 %.

14. Instabile Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    1. instabile Angina pectoris (d. h. neue oder sich verschlechternde Symptome einer koronaren Herzkrankheit innerhalb der 3 Monate vor Visite 1), akutes Koronarsyndrom innerhalb der 6 Monate vor Visite 1, akuter Myokardinfarkt innerhalb der 3 Monate vor Visite 1 oder Herzinsuffizienz von New York Heart Association-Klasse (III - IV) oder sich verschlechternde dekompensierte Herzinsuffizienz oder Koronararterienintervention innerhalb der 6 Monate vor Besuch 1
    2. Vorgeschichte von (innerhalb von 3 Monaten vor Besuch 1) oder aktuellen instabilen Herzrhythmusstörungen
    3. unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BD] > 160 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg)
    4. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der 6 Monate vor Besuch 1.
15. Vorgeschichte von Myopathien oder Anzeichen einer aktiven Muskelerkrankung.
16. Vorgeschichte von Malignität in den 5 Jahren vor Besuch 1 und/oder aktiver Neoplasie mit Ausnahme von abgeklungenem oberflächlichem Nicht-Melanom-Hautkrebs.

17. Einer der folgenden Laborwerte:

    1. Hämoglobin < 9 g/dl
    2. Leukozytenzahl < 2,5 × 103/μl
    3. Neutrophilenzahl < 1,5 × 103/μl
    4. Blutplättchen < 100 × 103/μl
    5. Gesamtserumbilirubin > 1,5 mg/dl (außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Bilirubin, bei denen TB bis zu 2,5 mg/dl erlaubt ist), wenn es beim Screening < 1,5 mg/dl und > 30 % Varianz der Werte bei Besuch 1 und Besuch 2
    6. Albumin < 3,2 g/dl
    7. Serumkreatinin >1,5 mg/dl
    8. Serum-ALT oder AST > 250 IE/l bei Visite 1 oder Visite 2 .
18. Kontraindikationen für Saroglitazar Magnesium oder irgendwelche Erkrankungen, die die Fähigkeit beeinträchtigen, die Wirkungen von Saroglitazar Magnesium zu beurteilen.
19. Bekannte Allergie, Empfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber dem Studienmedikament, Placebo oder den Inhaltsstoffen der Formulierung.
20. Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie innerhalb der 3 Monate vor Besuch 1, einschließlich der Teilnahme an anderen klinischen NAFLD/NASH-Studien.
21. Vorgeschichte einer Blasenerkrankung und/oder Hämaturie oder aktuelle Hämaturie, außer aufgrund einer Harnwegsinfektion.
22. Missbrauch illegaler Substanzen innerhalb der 12 Monate vor Besuch 1.

23. Schwangerschaftsbedingte Ausschlüsse, einschließlich:

    1. Schwangere/stillende Frau (einschließlich eines positiven Serumschwangerschaftstests bei Besuch 1)
    2. Ein männlicher Patient muss ein Kondom mit Spermizid verwenden, und die Partnerin des männlichen Patienten muss ein Intrauterinpessar ODER ein Diaphragma mit Spermizid ODER orale Kontrazeptiva verwenden.
    3. Wurde ein männlicher Patient einer Vasektomie unterzogen, muss die Partnerin keine Verhütung anwenden.
    4. Eine Patientin muss entweder ein Intrauterinpessar ODER ein Diaphragma mit Spermizid ODER orale Kontrazeptiva verwenden. Der männliche Partner der Patientin muss ein Kondom mit Spermizid verwenden.
    5. Wenn die Patientin für mindestens 6 Monate vor Visite 1 oder postmenopausal, definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation und ohne alternative Ursache, chirurgisch sterilisiert wurde, muss der männliche Partner der Patientin keine Verhütung anwenden.
24. Anamnese oder andere Hinweise auf eine schwere Krankheit oder andere Zustände, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet machen würden (z Absorption).