Saroglitazar magnésio em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica e/ou esteatohepatite não alcoólica (EVIDENCES IV)

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres, de 18 a 75 anos, com índice de massa corporal (IMC) ≥ 25 kg/m2.
2. Diagnóstico documentado de NAFLD estabelecido por imagem (ultra-som, tomografia computadorizada ou ressonância magnética) ou biópsia hepática mostrando NASH ou esteatose simples, nos 24 meses anteriores à Visita 1. O diagnóstico de DHGNA é feito de acordo com os critérios da American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Chalasani et al. Hepatologia 2012; 55:2005-2023).
3. Nível de ALT de ≥50 U/L na Visita 1 e Visita 2 com variação ≤30% entre os níveis na Visita 1 e Visita 2.
4. Demonstração do paciente de compreensão dos requisitos do estudo e procedimentos de tratamento, vontade de cumprir todas as avaliações exigidas pelo protocolo; fornecimento de consentimento informado por escrito antes de qualquer teste ou procedimento específico do estudo ser realizado.

Critério de exclusão:

1. Consumo de > 3 unidades de álcool por dia (> 21 unidades por semana) se homem e > 2 unidades de álcool por dia (>14 unidades por semana) se mulher por pelo menos 3 meses consecutivos nos 5 anos anteriores à Visita 1 (Nota : 1 unidade = 12 onças de cerveja, 4 onças de vinho ou 1 onça de destilados/licores).

2. Presença de causas alternativas de fígado gorduroso, incluindo:

   1. Alteração de peso > 5% nos 3 meses anteriores à Visita 1
   2. Nutrição parenteral total, fome ou desnutrição proteico-calórica nos 90 dias anteriores à Visita 1.
   3. Uso de medicamentos associados à DHGNA por mais de 12 semanas consecutivas no 1 ano anterior à Visita 1, incluindo amiodarona, tamoxifeno, metotrexato, glicocorticoides sistêmicos, esteroides anabolizantes, tetraciclina, estrogênios em doses superiores às utilizadas em anticoncepcionais orais, vitamina A, L asparaginase , valproato, cloroquina ou antirretrovirais
3. Início de vitamina E em doses > 100 UI/dia, ou polivitamínicos contendo > 100 UI/dia de vitamina E nos 3 meses anteriores à Visita 1.
4. Uso de medicamentos com potencial efeito sobre a NASH, como ácido ursodesoxicólico, S-adenosilmetionina (SAM-e), betaína, pentoxifilina, ácido obeticólico ou cardo mariano nos 3 meses anteriores à Visita 1.
5. Alteração das doses de estatinas (sinvastatina, pitavastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina) ou fibratos (clofibrato, fenofibrato) nos 3 meses anteriores à visita 1.
6. Uso de tiazolidinedionas (pioglitazona, rosiglitazona).
7. Uso de medicamentos que são inibidores/substrato conhecidos do CYP2C8
8. Histórico de cirurgia intestinal (cirurgia gastrointestinal (bariátrica) ou em avaliação para cirurgia bariátrica para obesidade, ressecção extensa do intestino delgado ou transplante ortotópico de fígado (OLT) ou listado para OLT.
9. História de outra doença hepática crônica (infecção por hepatite C crônica (HCV), independentemente do status do ensaio de mRNA HCV ou infecção ativa por hepatite B (ou seja, soro positivo para o antígeno de superfície da hepatite B) ou hepatite autoimune, doenças hepáticas colestáticas e metabólicas) ou hemocromatose
10. O paciente tem cirrose conhecida, com base em critérios clínicos ou histologia hepática.
11. Paciente com INR >1,3.
12. Diabetes melito tipo 1.
13. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlado, ou seja, hemoglobina glicosilada (HbA1c) > 9%.

14. Doença cardiovascular instável, incluindo:

    1. angina instável (isto é, sintomas novos ou agravados de doença cardíaca coronária nos 3 meses anteriores à Visita 1), síndrome coronária aguda nos 6 meses anteriores à Visita 1, enfarte agudo do miocárdio nos 3 meses anteriores à Visita 1 ou insuficiência cardíaca de Nova Iorque Classe da Heart Association (III - IV) ou piora da insuficiência cardíaca congestiva, ou intervenção da artéria coronária, nos 6 meses anteriores à Visita 1
    2. história de (nos 3 meses anteriores à Visita 1) ou arritmias cardíacas instáveis ​​atuais
    3. hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 160 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg)
    4. acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à Visita 1.
15. História de miopatias ou evidência de doença muscular ativa.
16. História de malignidade nos 5 anos anteriores à Visita 1 e/ou neoplasia ativa, com exceção de câncer de pele não melanoma superficial resolvido.

17. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    1. Hemoglobina < 9 g/dL
    2. Contagem de glóbulos brancos < 2,5 × 103/μL
    3. Contagem de neutrófilos < 1,5 × 103/μL
    4. Plaquetas < 100 × 103/μL
    5. Bilirrubina sérica total > 1,5 mg/dL (exceto em paciente com bilirrubina de Gilbert conhecida onde TB até 2,5 mg/dL é permitido), se for <1,5 mg/dL na triagem e > 30% de variação nos níveis na Visita 1 e Visita 2
    6. Albumina < 3,2 g/dL
    7. Creatinina sérica >1,5 mg/dL
    8. ALT ou AST sérica > 250 UI/L na Visita 1 ou Visita 2 .
18. Contra-indicações ao Saroglitazar Magnesium ou tem quaisquer condições que afetem a capacidade de avaliar os efeitos do Saroglitazar Magnesium.
19. Alergia conhecida, sensibilidade ou intolerância ao medicamento do estudo, placebo ou ingredientes da formulação.
20. Participação em qualquer outro estudo clínico terapêutico nos 3 meses anteriores à Visita 1, incluindo participação em qualquer outro ensaio clínico NAFLD/NASH.
21. História de doença da bexiga e/ou hematúria ou tem hematúria atual, exceto devido a uma infecção do trato urinário.
22. Abuso de substâncias ilícitas nos 12 meses anteriores à Visita 1.

23. Exclusões relacionadas à gravidez, incluindo:

    1. Mulher grávida/lactante (incluindo um teste de gravidez sérico positivo na Visita 1)
    2. Um paciente do sexo masculino deve usar preservativo com espermicida, e a parceira do paciente do sexo masculino deve usar um dispositivo intra-uterino OU um diafragma com espermicida OU pílulas anticoncepcionais orais.
    3. Se um paciente do sexo masculino foi submetido a uma vasectomia, a parceira não precisa usar nenhum método contraceptivo.
    4. Uma paciente do sexo feminino deve usar um dispositivo intrauterino OU um diafragma com espermicida OU pílulas anticoncepcionais orais. O parceiro masculino da paciente feminina deve usar preservativo com espermicida.
    5. Se a paciente do sexo feminino for esterilizada cirurgicamente por pelo menos 6 meses antes da Visita 1 ou na pós-menopausa, definida como pelo menos 12 meses sem menstruação e sem uma causa alternativa, o parceiro masculino da paciente não precisa usar nenhum método contraceptivo.
24. História ou outra evidência de doença grave ou quaisquer outras condições que tornariam o paciente, na opinião do investigador, inadequado para o estudo (como doença psiquiátrica mal controlada, HIV, doença arterial coronariana ou condições gastrointestinais ativas que possam interferir na administração de drogas absorção).