Saroglitazar magnesio in pazienti con steatosi epatica non alcolica e/o steatoepatite non alcolica (EVIDENCES IV)

Criterio di inclusione:

1. Maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 75 anni, con indice di massa corporea (BMI) ≥ 25 kg/m2.
2. Diagnosi documentata di NAFLD stabilita mediante imaging (ecografia, TAC o risonanza magnetica) o biopsia epatica che mostri NASH o steatosi semplice, nei 24 mesi precedenti la Visita 1. La diagnosi di NAFLD viene effettuata secondo i criteri dell'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Chalasani et al. Epatologia 2012; 55:2005-2023).
3. Livello di ALT ≥50 U/L alla Visita 1 e alla Visita 2 con una varianza ≤30% tra i livelli alla Visita 1 e alla Visita 2.
4. Dimostrazione da parte del paziente di comprendere i requisiti dello studio e le procedure di trattamento, disponibilità a rispettare tutte le valutazioni richieste dal protocollo; fornitura di consenso informato scritto prima che vengano eseguiti test o procedure specifici dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Consumo di > 3 unità alcoliche al giorno (> 21 unità settimanali) se maschio e > 2 unità alcoliche al giorno (>14 unità settimanali) se femmina per almeno 3 mesi consecutivi nei 5 anni precedenti la Visita 1 (Nota : 1 unità = 12 once di birra, 4 once di vino o 1 oncia di alcolici/superalcolici).

2. Presenza di cause alternative di fegato grasso, tra cui:

   1. Variazione di peso >5% nei 3 mesi precedenti la Visita 1
   2. Nutrizione parenterale totale, fame o malnutrizione proteico-calorica nei 90 giorni precedenti la Visita 1.
   3. Uso di farmaci associati a NAFLD per più di 12 settimane consecutive nell'anno precedente la Visita 1, inclusi amiodarone, tamoxifene, metotrexato, glucocorticoidi sistemici, steroidi anabolizzanti, tetracicline, estrogeni a dosi superiori a quelle utilizzate nei contraccettivi orali, vitamina A, L asparaginasi , valproato, clorochina o farmaci antiretrovirali
3. Inizio della vitamina E a dosi > 100 UI/giorno, o multivitaminici contenenti > 100 UI/giorno di vitamina E nei 3 mesi precedenti la Visita 1.
4. Uso di farmaci con potenziale effetto sulla NASH come acido ursodesossicolico, S-adenosilmetionina (SAM-e), betaina, pentossifillina, acido obeticolico o cardo mariano nei 3 mesi precedenti la Visita 1.
5. Modifica della dose di statine (simvastatina, pitavastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina) o fibrati (clofibrato, fenofibrato) nei 3 mesi precedenti la Visita 1.
6. Uso di tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone).
7. Uso di farmaci che sono noti inibitori/substrati del CYP2C8
8. - Storia di chirurgia intestinale (chirurgia gastrointestinale (bariatrica) o in fase di valutazione per chirurgia bariatrica per obesità, resezione estesa dell'intestino tenue o trapianto di fegato ortotopico (OLT) o elencato per OLT.
9. Storia di altre malattie epatiche croniche (infezione da epatite cronica C, (HCV), indipendentemente dal loro stato di analisi dell'mRNA HCV o infezione attiva da epatite B, (cioè, siero positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B) o epatite autoimmune, malattie epatiche colestatiche e metaboliche) o emocromatosi
10. Il paziente ha una cirrosi nota, basata su criteri clinici o sull'istologia epatica.
11. Paziente con INR >1,3.
12. Diabete mellito di tipo 1.
13. Diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato, cioè emoglobina glicosilata (HbA1c) > 9%.

14. Malattie cardiovascolari instabili, tra cui:

    1. angina instabile, (cioè, sintomi nuovi o in peggioramento della malattia coronarica nei 3 mesi precedenti la Visita 1), sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti la Visita 1, infarto miocardico acuto nei 3 mesi precedenti la Visita 1 o scompenso cardiaco di New York Classe di associazione cardiaca (III - IV) o insufficienza cardiaca congestizia in peggioramento o intervento coronarico nei 6 mesi precedenti la Visita 1
    2. storia di (nei 3 mesi precedenti la Visita 1) o aritmie cardiache instabili in corso
    3. ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 160 mmHg e/o PA diastolica > 100 mmHg)
    4. ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la Visita 1.
15. Storia di miopatie o evidenza di malattia muscolare attiva.
16. Storia di malignità nei 5 anni precedenti la Visita 1 e/o neoplasia attiva ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma superficiale risolto.

17. Uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    1. Emoglobina < 9 g/dL
    2. Conta dei globuli bianchi < 2,5 × 103/μL
    3. Conta dei neutrofili < 1,5 × 103/μL
    4. Piastrine < 100 × 103/μL
    5. Bilirubina sierica totale > 1,5 mg/dL (tranne nei pazienti con bilirubina di Gilbert nota in cui è consentita la tubercolosi fino a 2,5 mg/dL), se è <1,5 mg/dL allo screening e >30% di varianza nei livelli alla Visita 1 e Visita 2
    6. Albumina < 3,2 g/dL
    7. Creatinina sierica > 1,5 mg/dL
    8. ALT o AST sieriche > 250 IU/L alla Visita 1 o alla Visita 2 .
18. Controindicazioni a Saroglitazar Magnesio o presenta condizioni che influenzano la capacità di valutare gli effetti di Saroglitazar Magnesio.
19. Allergia, sensibilità o intolleranza nota al farmaco in studio, al placebo o agli ingredienti della formulazione.
20. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico terapeutico nei 3 mesi precedenti la Visita 1, inclusa la partecipazione a qualsiasi altro studio clinico NAFLD/NASH.
21. Storia di malattia della vescica e/o ematuria o ha ematuria in corso tranne che a causa di un'infezione del tratto urinario.
22. Abuso di sostanze illecite nei 12 mesi precedenti la Visita 1.

23. Esclusioni relative alla gravidanza, tra cui:

    1. Donna incinta/in allattamento (compreso un test di gravidanza su siero positivo alla Visita 1)
    2. Un paziente maschio deve usare un preservativo con spermicida e la partner femminile del paziente maschio deve usare un dispositivo intrauterino OPPURE un diaframma con spermicida O pillole contraccettive orali.
    3. Se un paziente di sesso maschile è stato sottoposto a vasectomia, la partner femminile non deve utilizzare alcun contraccettivo.
    4. Una paziente deve usare un dispositivo intrauterino OPPURE un diaframma con spermicida O pillole contraccettive orali. Il partner maschio della paziente donna deve usare un preservativo con spermicida.
    5. Se la paziente è sterilizzata chirurgicamente per almeno i 6 mesi precedenti la Visita 1 o in postmenopausa, definita come almeno 12 mesi senza mestruazioni e senza causa alternativa, il partner maschile della paziente non deve usare alcun contraccettivo.
24. Anamnesi o altra evidenza di malattia grave o qualsiasi altra condizione che renderebbe il paziente, a parere dello sperimentatore, inadatto allo studio (come malattia psichiatrica scarsamente controllata, HIV, malattia coronarica o condizioni gastrointestinali attive che potrebbero interferire con il farmaco assorbimento).