Saroglitazar magnésium chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique et/ou de stéatohépatite non alcoolique (EVIDENCES IV)

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes, âgés de 18 à 75 ans, avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 25 kg/m2.
2. Diagnostic documenté de NAFLD établi soit par imagerie (échographie, scanner ou IRM) soit par biopsie hépatique montrant une NASH ou une stéatose simple, dans les 24 mois précédant la visite 1. Le diagnostic de NAFLD est posé selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Chalasani et al. Hépatologie 2012 ; 55:2005-2023).
3. Niveau d'ALT ≥ 50 U/L lors de la visite 1 et de la visite 2 avec une variance ≤ 30 % entre les niveaux lors de la visite 1 et de la visite 2.
4. Démonstration par le patient de sa compréhension des exigences de l'étude et des procédures de traitement, volonté de se conformer à toutes les évaluations requises par le protocole ; la fourniture d'un consentement éclairé écrit avant la réalisation de tests ou de procédures spécifiques à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Consommation de > 3 unités d'alcool par jour (> 21 unités par semaine) si homme et > 2 unités d'alcool par jour (> 14 unités par semaine) si femme pendant au moins 3 mois consécutifs au cours des 5 années précédant la visite 1 (Remarque : 1 unité = 12 onces de bière, 4 onces de vin ou 1 once de spiritueux/alcool fort).

2. Présence de causes alternatives de stéatose hépatique, notamment :

   1. Changement de poids > 5 % au cours des 3 mois précédant la visite 1
   2. Nutrition parentérale totale, famine ou malnutrition protéino-calorique dans les 90 jours précédant la visite 1.
   3. Utilisation de médicaments associés à la NAFLD pendant plus de 12 semaines consécutives au cours de l'année précédant la visite 1, y compris l'amiodarone, le tamoxifène, le méthotrexate, les glucocorticoïdes systémiques, les stéroïdes anabolisants, la tétracycline, les œstrogènes à des doses supérieures à celles utilisées dans les contraceptifs oraux, la vitamine A, L asparaginase , valproate, chloroquine ou médicaments antirétroviraux
3. Initiation de la vitamine E à des doses > 100 UI/jour, ou multivitamines contenant > 100 UI/jour de vitamine E dans les 3 mois précédant la visite 1.
4. Utilisation de médicaments ayant un effet potentiel sur la NASH tels que l'acide ursodésoxycholique, la S-adénosylméthionine (SAM-e), la bétaïne, la pentoxifylline, l'acide obéticholique ou le chardon-Marie dans les 3 mois précédant la visite 1.
5. Modification des doses de statines (simvastatine, pitavastatine, pravastatine, atorvastatine, fluvastatine, lovastatine, rosuvastatine) ou de fibrates (clofibrate, fénofibrate) au cours des 3 mois précédant la visite 1.
6. Utilisation de thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone).
7. Utilisation de médicaments qui sont des inhibiteurs/substrats connus du CYP2C8
8. Antécédents de chirurgie intestinale (chirurgie gastro-intestinale (bariatrique) ou en cours d'évaluation pour chirurgie bariatrique pour l'obésité, résection étendue de l'intestin grêle ou greffe orthotopique du foie (OLT) ou inscrit pour l'OLT.
9. Antécédents d'autres maladies hépatiques chroniques (infection chronique par l'hépatite C (VHC), quel que soit leur statut de test ARNm VHC ou infection active par l'hépatite B (c'est-à-dire, sérum positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B) ou hépatite auto-immune, maladies hépatiques cholestatiques et métaboliques) ou hémochromatose
10. Le patient a une cirrhose connue, soit sur la base de critères cliniques, soit sur l'histologie hépatique.
11. Patient avec INR> 1,3.
12. Diabète sucré de type 1.
13. Diabète sucré de type 2 mal contrôlé, c'est-à-dire hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 9 %.

14. Maladie cardiovasculaire instable, y compris :

    1. angine de poitrine instable (c.-à-d. symptômes nouveaux ou aggravés d'une maladie coronarienne dans les 3 mois précédant la visite 1), syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant la visite 1, infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois précédant la visite 1 ou insuffisance cardiaque de New York Classe Heart Association (III - IV) ou aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive, ou intervention sur les artères coronaires, dans les 6 mois précédant la visite 1
    2. antécédents (dans les 3 mois précédant la visite 1) ou troubles du rythme cardiaque instables actuels
    3. hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [TA] > 160 mmHg et/ou TA diastolique > 100 mmHg)
    4. accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la visite 1.
15. Antécédents de myopathies ou signes de maladie musculaire active.
16. Antécédents de malignité au cours des 5 années précédant la visite 1 et / ou néoplasme actif à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique superficiel résolu.

17. L'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Hémoglobine < 9 g/dL
    2. Nombre de globules blancs < 2,5 × 103/μL
    3. Nombre de neutrophiles < 1,5 × 103/μL
    4. Plaquettes < 100 × 103/μL
    5. Bilirubine sérique totale > 1,5 mg/dL (sauf chez les patients avec une bilirubine de Gilbert connue où la TB jusqu'à 2,5 mg/dL est autorisée), si elle est < 1,5 mg/dL au moment du dépistage et > 30 % de variance dans les niveaux lors de la visite 1 et Visite 2
    6. Albumine < 3,2 g/dL
    7. Créatinine sérique > 1,5 mg/dL
    8. ALT ou AST sérique > 250 UI/L à la visite 1 ou à la visite 2 .
18. Contre-indications au magnésium de Saroglitazar ou a des conditions affectant la capacité d'évaluer les effets du magnésium de Saroglitazar.
19. Allergie, sensibilité ou intolérance connue au médicament à l'étude, au placebo ou aux ingrédients de la formulation.
20. Participation à toute autre étude clinique thérapeutique dans les 3 mois précédant la visite 1, y compris la participation à tout autre essai clinique NAFLD/NASH.
21. Antécédents de maladie de la vessie et/ou d'hématurie ou hématurie actuelle, sauf en raison d'une infection des voies urinaires.
22. Abus de substances illicites au cours des 12 mois précédant la visite 1.

23. Exclusions liées à la grossesse, y compris :

    1. Femme enceinte/allaitante (y compris un test de grossesse sérique positif lors de la visite 1)
    2. Un patient masculin doit utiliser un préservatif avec spermicide, et la partenaire féminine du patient masculin doit utiliser un dispositif intra-utérin OU un diaphragme avec spermicide OU des pilules contraceptives orales.
    3. Si un patient masculin a subi une vasectomie, la partenaire féminine n'a pas besoin d'utiliser de contraception.
    4. Une patiente doit utiliser soit un dispositif intra-utérin OU un diaphragme avec un spermicide OU des pilules contraceptives orales. Le partenaire masculin de la patiente doit utiliser un préservatif avec spermicide.
    5. Si la patiente est stérilisée chirurgicalement pendant au moins les 6 mois précédant la visite 1 ou après la ménopause, définie comme au moins 12 mois sans règles et sans cause alternative, le partenaire masculin de la patiente n'a pas besoin d'utiliser de contraception.
24. Antécédents ou autre preuve de maladie grave ou de toute autre affection qui rendrait le patient, de l'avis de l'investigateur, inapte à l'étude (telle qu'une maladie psychiatrique mal contrôlée, le VIH, une maladie coronarienne ou des affections gastro-intestinales actives susceptibles d'interférer avec le médicament absorption).