Magnez saroglitazaru u pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i (lub) niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (EVIDENCES IV)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 75 lat, o wskaźniku masy ciała (BMI) ≥ 25 kg/m2.
2. Udokumentowane rozpoznanie NAFLD ustalone za pomocą badań obrazowych (ultrasonografia, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) lub biopsji wątroby wykazującej NASH lub proste stłuszczenie, w ciągu 24 miesięcy poprzedzających Wizytę 1. Rozpoznanie NAFLD stawia się zgodnie z kryteriami American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Chalasani i wsp. Hepatologia 2012; 55:2005-2023).
3. Poziom AlAT ≥50 j./l podczas wizyty 1 i wizyty 2 z ≤30% wariancją między poziomami podczas wizyty 1 i wizyty 2.
4. Wykazanie przez pacjenta zrozumienia wymagań badania i procedur leczenia, gotowość do przestrzegania wszystkich ocen wymaganych w protokole; zapewnienie pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek testów lub procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Spożywanie > 3 jednostek alkoholu dziennie (> 21 jednostek tygodniowo) w przypadku mężczyzn i > 2 jednostek alkoholu dziennie (>14 jednostek tygodniowo) w przypadku kobiet przez co najmniej 3 kolejne miesiące w ciągu 5 lat poprzedzających Wizytę 1 (Uwaga : 1 jednostka = 12 uncji piwa, 4 uncje wina lub 1 uncja spirytusu/mocnego alkoholu).

2. Obecność alternatywnych przyczyn stłuszczenia wątroby, w tym:

   1. Zmiana masy ciała >5% w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1
   2. Całkowite żywienie pozajelitowe, głodzenie lub niedożywienie białkowo-kaloryczne w ciągu 90 dni poprzedzających Wizytę 1.
   3. Stosowanie leków związanych z NAFLD przez ponad 12 kolejnych tygodni w ciągu 1 roku przed Wizytą 1, w tym amiodaron, tamoksyfen, metotreksat, glikokortykosteroidy ogólnoustrojowe, sterydy anaboliczne, tetracyklina, estrogeny w dawkach większych niż stosowane w doustnych środkach antykoncepcyjnych, witamina A, L asparaginaza , walproinian, chlorochina lub leki przeciwretrowirusowe
3. Rozpoczęcie podawania witaminy E w dawkach > 100 j.m./dobę lub multiwitamin zawierających > 100 j.m./dobę witaminy E w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1.
4. Stosowanie leków potencjalnie wpływających na NASH, takich jak kwas ursodeoksycholowy, S-adenozylometionina (SAM-e), betaina, pentoksyfilina, kwas obetycholowy lub ostropest plamisty w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1.
5. Zmiana dawek statyn (symwastatyna, pitawastatyna, prawastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna, lowastatyna, rozuwastatyna) lub fibratów (klofibrat, fenofibrat) w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1.
6. Stosowanie tiazolidynodionów (pioglitazon, rozyglitazon).
7. Stosowanie leków, które są znanymi inhibitorami/substratami CYP2C8
8. Historia operacji jelit (chirurgia żołądkowo-jelitowa (bariatryczna) lub poddawana ocenie pod kątem operacji bariatrycznej z powodu otyłości, rozległej resekcji jelita cienkiego lub ortotopowego przeszczepu wątroby (OLT) lub wpisana do OLT.
9. Historia innych przewlekłych chorób wątroby (przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), niezależnie od statusu testu mRNA HCV lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (tj. surowica dodatnia na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B) lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby, cholestatyczne i metaboliczne choroby wątroby) lub hemochromatoza
10. U pacjenta rozpoznano marskość wątroby, na podstawie kryteriów klinicznych lub badania histologicznego wątroby.
11. Pacjent z INR >1,3.
12. Cukrzyca typu 1.
13. Źle kontrolowana cukrzyca typu 2, tj. hemoglobina glikozylowana (HbA1c) > 9%.

14. Niestabilna choroba układu krążenia, w tym:

    1. niestabilna dusznica bolesna (tj. nowe lub nasilające się objawy choroby niedokrwiennej serca w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1), ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy poprzedzających Wizytę 1, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1 lub niewydolność serca w stanie Nowy Jork Klasa Heart Association (III - IV) lub nasilenie zastoinowej niewydolności serca lub interwencja wieńcowa w ciągu 6 miesięcy poprzedzających Wizytę 1
    2. historia (w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1) lub obecne niestabilne zaburzenia rytmu serca
    3. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe [BP] > 160 mmHg i/lub rozkurczowe BP > 100 mmHg)
    4. udar lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy poprzedzających Wizytę 1.
15. Historia miopatii lub dowód aktywnej choroby mięśni.
16. Historia choroby nowotworowej w ciągu 5 lat poprzedzających Wizytę 1 i/lub aktywny nowotwór, z wyjątkiem rozwiązanego powierzchownego nieczerniakowego raka skóry.

17. Dowolna z następujących wartości laboratoryjnych:

    1. Hemoglobina < 9 g/dl
    2. Liczba białych krwinek < 2,5 × 103/μl
    3. Liczba neutrofili < 1,5 × 103/μl
    4. Płytki krwi < 100 × 103/μl
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 mg/dl (z wyjątkiem pacjentów ze znaną bilirubiną Gilberta, u których dopuszczalna jest gruźlica do 2,5 mg/dl), jeśli wynosi <1,5 mg/dl podczas badania przesiewowego i >30% odchylenia poziomów podczas wizyty 1 i Wizyta 2
    6. Albumina < 3,2 g/dl
    7. Kreatynina w surowicy >1,5 mg/dl
    8. ALT lub AST w surowicy > 250 j.m./l podczas wizyty 1 lub wizyty 2 .
18. Przeciwwskazania do Saroglitazaru Magnezu lub ma jakiekolwiek schorzenia wpływające na możliwość oceny działania Saroglitazaru Magnezu.
19. Znana alergia, nadwrażliwość lub nietolerancja na badany lek, placebo lub składniki preparatu.
20. Udział w jakimkolwiek innym terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Wizytę 1, w tym udział we wszelkich innych badaniach klinicznych NAFLD/NASH.
21. Historia choroby pęcherza moczowego i/lub krwiomoczu lub obecny krwiomocz, z wyjątkiem infekcji dróg moczowych.
22. Nadużywanie nielegalnych substancji w ciągu 12 miesięcy poprzedzających Wizytę 1.

23. Wykluczenia związane z ciążą, w tym:

    1. Kobieta w ciąży/karmiąca piersią (w tym pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy podczas wizyty 1)
    2. Mężczyzna musi używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym, a partnerka pacjenta musi używać wkładki wewnątrzmacicznej LUB diafragmy ze środkiem plemnikobójczym LUB doustnych tabletek antykoncepcyjnych.
    3. Jeśli pacjent przeszedł wazektomię, partnerka nie musi stosować żadnej antykoncepcji.
    4. Pacjentka musi stosować wkładkę wewnątrzmaciczną LUB diafragmę ze środkiem plemnikobójczym LUB doustne tabletki antykoncepcyjne. Partner pacjentki musi używać prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym.
    5. Jeżeli pacjentka jest sterylizowana chirurgicznie przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających Wizytę 1 lub okres pomenopauzalny, rozumiany jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki i bez alternatywnej przyczyny, partner pacjentki nie musi stosować żadnej antykoncepcji.
24. Historia lub inne dowody ciężkiej choroby lub innych stanów, które w opinii badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do badania (takich jak źle kontrolowana choroba psychiczna, HIV, choroba wieńcowa lub czynne schorzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na działanie leku wchłanianie).