Phase-I-II-Studie bei CD30-positiven Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, die auf eine Erstlinien-Chemotherapie refraktär sind oder einen ersten Rückfall erleiden (HOVON 136 NHL)

Einschlusskriterien:

• CD30-positives DLBCL, d. h. mehr als 1 % der DLBCL-Zellen CD30-positiv (Zentralpathologie-Überprüfungsergebnisse nicht erforderlich, um Patienten in die Studie aufzunehmen), gemäß WHO-Klassifikation 2008:

  • CD30-positives DLBCL, einschließlich EBV-positives DLBCL
  • CD30-positives primäres mediastinales B-Zell-Lymphom

• Primär refraktär oder im ersten Rückfall nach einer Erstlinientherapie mit R-CHOP oder einer R-CHOP-ähnlichen Therapie

  • Rezidiv ist definiert als durch Biopsie bestätigtes CD30-positives DLBCL nach vollständigem Ansprechen. Der Rückfall muss histologisch bestätigt werden. Falls eine chirurgische Biopsie nicht möglich ist, ist zumindest eine Bestätigung durch eine FNA-Biopsie erforderlich

  • Refraktäre Erkrankung ist definiert als:

    1. Fortschreitende Erkrankung während der Erstlinientherapie. In diesem Fall wird eine Biopsie-Bestätigung eines CD30-positiven DLBCL bevorzugt, ist jedoch nicht erforderlich
    2. Stabile Erkrankung nach mindestens 3 Zyklen der Erstlinientherapie. In diesem Fall wird eine Biopsiebestätigung eines CD30-positiven DLBCL bevorzugt, ist aber nicht erforderlich
    3. PR nach mindestens 6 Zyklen Erstlinientherapie oder im Falle einer Erkrankung im Stadium I-II nach mindestens 3 Therapiezyklen und definitiver Involved-Field-Strahlentherapie. In diesem Fall muss die refraktäre Erkrankung histologisch bestätigt werden
• Alter ≥ 18 Jahre (obere Altersgrenze für ASCT liegt im Ermessen des teilnehmenden Zentrums)
• Messbare Erkrankung: im CT-Scan mindestens 1 Läsion/Knoten mit einer Längsachse von > 1,5 cm und mindestens eine positive Läsion im 18F-FDG-PET-Scan
• WHO-Leistungsstatus 0-2, Status 3 nur bei Krankheitsbezug (siehe Anhang C)
• Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-mal ULN (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung der Leber oder eines bekannten Gilbert-Syndroms in der Vorgeschichte, definiert durch > 80 % unkonjugiertes Bilirubin) und ALAT/ASAT ≤ 3-mal ULN (außer aufgrund einer Lymphombeteiligung von der Leber; in diesem Fall kann ALAT/ASAT bis zum 5-fachen des ULN erhöht sein)
• Angemessene Nierenfunktion: GFR > 60 ml/min, geschätzt nach der Cockroft&Gault-Formel bei Rehydratation: CrCL = (140-Alter [in Jahren] x Gewicht [kg] (x 0,85 für Frauen) / (0,815 x Serum-Kreatinin [μmol/L ])
• Angemessene Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l, sofern nicht durch diffuse Knochenmarkinfiltration durch das NHL verursacht
• Hämoglobin muss ≥ 8 g/dl (5,0 mmol/l) sein, Transfusion ist erlaubt
• Geeignet für Hochdosis-Chemotherapie und ASCT
• Beseitigung relevanter Toxizitäten aus der Erstlinientherapie
• Lebenserwartung von > 3 Monaten mit Behandlung
• Negativer Schwangerschaftstest bei Studieneintritt, falls zutreffend
• Die weibliche Patientin ist vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril oder stimmt im gebärfähigen Alter zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren oder stimmt zu, ab diesem Zeitpunkt vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie) erklären sich damit einverstanden, während der gesamten Studiendauer und bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren oder vollständig auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Der Patient ist in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben

Ausschlusskriterien:

• Periphere sensorische oder motorische Neuropathie Grad ≥ 2
• Bekannte zerebrale oder meningeale Erkrankung (NHL oder jede andere Ätiologie), einschließlich Anzeichen und Symptome einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML)
• Symptomatische neurologische Erkrankung, die normale Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigt oder Medikamente erfordert
• Transformiertes Lymphom
• DLBCL nach Organtransplantation
• Immunschwäche-assoziierte lymphoproliferative B-Zell-Erkrankung
• Verwendung anderer Prüfsubstanzen innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten des zuletzt vor Studieneintritt verwendeten Wirkstoffs
• Behandlung mit myelosuppressiver Chemotherapie oder biologischer Therapie ≤ 4 Wochen vor Studieneintritt
• Weibliche Patienten, die stillen
• Vorgeschichte einer anderen Malignität weniger als 3 Jahre vor Studieneinschluss oder zuvor mit einer anderen Malignität diagnostiziert und mit Hinweis auf eine Resterkrankung, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, vollständig reseziertem Melanom TNMpT1 und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber rekombinanten Proteinen, murinen Proteinen oder einem der in der Arzneimittelformulierung von Brentuximab Vedotin enthaltenen Hilfsstoffe
• Aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, definiert durch positive Serologie und Transaminitis. Nicht aktive Hepatitis-B-Träger oder Anti-HBc-positive Patienten können eingeschlossen werden, wenn sie mit Lamuvidin oder Entecavir geschützt sind (siehe 9.4).
• HIV-Positivität
• Strahlentherapie innerhalb von 8 Wochen vor Beginn der Protokollbehandlung. Notfall-Strahlentherapie ist erlaubt, solange eine messbare Erkrankung (an nicht bestrahlten Stellen) anhält
• Patienten mit einer schweren psychiatrischen Störung, die nach Meinung des Prüfarztes den protokollgemäßen Abschluss der Behandlung beeinträchtigen könnte
• Schwerwiegende Organfunktionsstörung, es sei denn, sie steht im Zusammenhang mit NHL

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie z.

  • Bekannte Vorgeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA III, IV, Anhang E), Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor der ersten Studienmedikation
  • Nachweis einer aktuellen schweren unkontrollierten Herzrhythmusstörung, Angina pectoris, elektrokardiographischer Nachweis einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems
  • Kürzlicher Nachweis (innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) einer linksventrikulären Ejektionsfraktion
  • Schwer beeinträchtigte Lungenfunktion, definiert als Spirometrie und DLCO (Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid), die 50 % oder weniger des normalen vorhergesagten Werts beträgt, und/oder O2-Sättigung, die 90 % oder weniger in Ruhe an Raumluft beträgt
• Schilddrüsenanomalien, wenn die Schilddrüsenfunktion durch Medikamente nicht im normalen Bereich gehalten werden kann
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, die diese Studie stört
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen und geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern
• Klaustrophobie in dem Ausmaß, dass PET-CT unmöglich ist