Estudo de Fase I-II em Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B CD30 Positivo, Refratário à Quimioterapia de Primeira Linha ou em Primeira Recaída (HOVON 136 NHL)

Critério de inclusão:

• CD30 positivo DLBCL, ou seja, mais de 1% de células DLBCL CD30 positivo (resultados de revisão de patologia central não são necessários para inserir o paciente no estudo), de acordo com a classificação da OMS de 2008:

  • CD30 positivo DLBCL, incluindo EBV positivo DLBCL
  • Linfoma primário de células B do mediastino CD30 positivo

• Refratário primário ou em primeira recaída após terapia de primeira linha com R-CHOP ou terapia semelhante a R-CHOP

  • A recidiva é definida como DLBCL CD30 positivo confirmado por biópsia após uma resposta completa. A recidiva deve ser confirmada histologicamente. Caso uma biópsia cirúrgica não seja possível, pelo menos a confirmação por biópsia FNA é necessária

  • A doença refratária é definida como:

    1. doença progressiva durante a terapia de primeira linha, neste caso, a confirmação por biópsia de DLBCL CD30 positivo é preferida, mas não necessária
    2. doença estável após pelo menos 3 ciclos de terapia de primeira linha. Neste caso, a confirmação por biópsia de DLBCL CD30 positivo é preferida, mas não necessária
    3. PR após pelo menos 6 ciclos de terapia de primeira linha, ou no caso de doença em estágio I-II após pelo menos 3 ciclos de terapia e radioterapia de campo envolvida definitiva. Neste caso, a doença refratária deve ser confirmada histologicamente
• Idade ≥ 18 anos (limite de idade superior para ASCT a critério do centro participante)
• Doença mensurável: na tomografia computadorizada, pelo menos 1 lesão/nódulo com um longo eixo de > 1,5 cm e pelo menos uma lesão positiva na 18F-FDG PET scan
• Status de desempenho da OMS 0-2, status 3 somente se relacionado à doença (consulte o apêndice C)
• Função hepática adequada: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o LSN (a menos que devido a envolvimento de linfoma do fígado ou história conhecida de síndrome de Gilbert definida por > 80% de bilirrubina não conjugada) e ALAT/ASAT ≤ 3 vezes o LSN (a menos que devido a envolvimento de linfoma de o fígado; nesse caso, o ALAT/ASAT pode estar elevado até 5 vezes o LSN)
• Função renal adequada: TFG > 60 ml/min conforme estimado pela fórmula de Cockroft&Gault na reidratação: CrCL = (140-idade [em anos] x peso [kg] (x 0,85 para mulheres) / (0,815 x creatinina sérica [μmol/L ])
• Função adequada da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/L e contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L, a menos que causada por infiltração difusa da medula óssea pelo LNH
• A hemoglobina deve ser ≥ 8 g/dL (5,0 mmol/L), a transfusão é permitida
• Elegível para quimioterapia de alta dose e ASCT
• Resolução de toxicidades relevantes da terapia de primeira linha
• Expectativa de vida de > 3 meses com tratamento
• Teste de gravidez negativo na entrada do estudo, se aplicável
• Paciente do sexo feminino está na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem ou cirurgicamente estéril ou se tem potencial para engravidar, concorda em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, ou concorda em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais, a partir do momento de assinar o consentimento informado até 12 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (i.e. status pós vasectomia) concorda em praticar contracepção de barreira eficaz, ou concorda em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais, durante todo o período do estudo e até 12 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Consentimento informado por escrito
• O paciente é capaz de dar consentimento informado

Critério de exclusão:

• Neuropatia periférica sensitiva ou motora grau ≥ 2
• Doença cerebral ou meníngea conhecida (LNH ou qualquer outra etiologia), incluindo sinais e sintomas de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• Doença neurológica sintomática que compromete as atividades normais da vida diária ou requer medicamentos
• linfoma transformado
• DLBCL após transplante de órgãos
• Doença linfoproliferativa de células B associada à imunodeficiência
• Uso de outros agentes experimentais dentro de pelo menos 5 meias-vidas do agente mais recente usado antes da entrada no estudo
• Tratamento com quimioterapia mielossupressora ou terapia biológica ≤ 4 semanas antes da entrada no estudo
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando
• História de outra malignidade menos de 3 anos antes da inclusão no estudo, ou previamente diagnosticada com outra malignidade e com evidência de doença residual, com exceção de câncer de pele não melanoma, melanoma completamente ressecado TNMpT1 e carcinoma in situ do colo uterino
• Hipersensibilidade conhecida a proteínas recombinantes, proteínas murinas ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento brentuximabe vedotina
• Infecção ativa por hepatite B ou C, definida por sorologia positiva e transaminite. Portadores não ativos de hepatite B ou pacientes anti-HBc positivos podem ser incluídos se protegidos com lamuvidine ou entecavir (ver 9.4)
• HIV positivo
• Radioterapia dentro de 8 semanas antes do início do protocolo de tratamento. A radioterapia de emergência é permitida, desde que a doença mensurável (em locais não irradiados) persista
• Pacientes com um distúrbio psiquiátrico grave que poderia, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com o protocolo
• Disfunção de órgãos importantes, a menos que seja relacionada ao NHL

• Pacientes com qualquer condição médica grave e/ou não controlada ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:

  • História conhecida de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV, apêndice E), infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do primeiro medicamento do estudo
  • Evidência atual de arritmia cardíaca grave descontrolada, angina pectoris, evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativa
  • Evidência recente (dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo) de uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo
  • Função pulmonar gravemente prejudicada, definida como espirometria e DLCO (capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono) que é 50% ou menos do valor normal previsto e/ou saturação de O2 que é 90% ou menos em repouso em ar ambiente
• Anormalidades da tireoide quando a função da tireoide não pode ser mantida na faixa normal por medicação
• Participação atual em outro ensaio clínico que interfere com este ensaio
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica e geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento
• Claustrofobia na medida em que PET-CT é impossível