Исследование фазы I-II у пациентов с CD30-положительной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, рефрактерных к химиотерапии первой линии или с первым рецидивом (HOVON 136 NHL)

Критерии включения:

• CD30-положительные DLBCL, т.е. более 1% клеток DLBCL CD30-положительные (результаты центрального патологоанатомического анализа не требуются для включения пациента в исследование), согласно классификации ВОЗ 2008 г.:

  • CD30-положительный DLBCL, включая EBV-положительный DLBCL
  • CD30-положительная первичная В-клеточная лимфома средостения

• Первичная рефрактерность или первый рецидив после терапии первой линии R-CHOP или R-CHOP-подобной терапии

  • Рецидив определяется как подтвержденный биопсией CD30-положительный DLBCL после полного ответа. Рецидив должен быть подтвержден гистологически. В случае, если хирургическая биопсия невозможна, требуется как минимум подтверждение биопсией FNA.

  • Рефрактерное заболевание определяется как:

    1. прогрессирующее заболевание во время терапии первой линии. В этом случае желательно, но не обязательно биопсийное подтверждение CD30-положительного DLBCL.
    2. стабильное заболевание после не менее 3 циклов терапии первой линии. В этом случае желательно, но не обязательно биопсийное подтверждение CD30-положительного DLBCL.
    3. PR после не менее 6 циклов терапии первой линии или в случае I-II стадии заболевания после не менее 3 циклов терапии и окончательной лучевой терапии пораженного поля. В этом случае рефрактерность заболевания должна быть подтверждена гистологически.
• Возраст ≥ 18 лет (верхний возрастной предел для ASCT на усмотрение участвующего центра)
• Поддающееся измерению заболевание: на КТ не менее 1 очага/узла с длинной осью > 1,5 см и не менее одного положительного очага на ПЭТ-сканировании с 18F-ФДГ
• Статус эффективности ВОЗ 0–2, статус 3, только если он связан с заболеванием (см. приложение C)
• Адекватная функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН (за исключением случаев поражения печени лимфомой или известного в анамнезе синдрома Жильбера, определяемого > 80% неконъюгированного билирубина) и ALAT/ASAT ≤ 3 раза выше ВГН (за исключением случаев поражения печени лимфомой). печени; в этом случае АЛАТ/АСАТ может быть повышена до 5 раз от ВГН)
• Адекватная функция почек: СКФ > 60 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта при регидратации: CrCL = (140-возраст [в годах] x вес [кг] (x 0,85 для женщин) / (0,815 x креатинин сыворотки [мкмоль/л ])
• Адекватная функция костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5x109/л и количество тромбоцитов ≥ 100x109/л, если только они не вызваны диффузной инфильтрацией костного мозга НХЛ.
• Гемоглобин должен быть ≥ 8 г/дл (5,0 ммоль/л), разрешено переливание
• Подходит для высокодозной химиотерапии и ASCT
• Разрешение соответствующих токсичностей от терапии первой линии
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев при лечении
• Отрицательный тест на беременность при включении в исследование, если применимо
• Женщина-пациент либо находится в постменопаузе в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, либо хирургически стерильна, либо, если она способна к деторождению, соглашается применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно или соглашается полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов с момента подписания информированного согласия через 12 месяцев после последней дозы исследуемого препарата
• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. состояние после вазэктомии) соглашаются применять эффективную барьерную контрацепцию или соглашаются полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов в течение всего периода исследования и в течение 12 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата
• Письменное информированное согласие
• Пациент способен дать информированное согласие

Критерий исключения:

• Периферическая сенсорная или моторная невропатия ≥ 2 степени
• Известное церебральное или менингеальное заболевание (НХЛ или любой другой этиологии), включая признаки и симптомы прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ)
• Симптоматическое неврологическое заболевание, нарушающее нормальную повседневную деятельность или требующее приема лекарств
• Трансформированная лимфома
• ДВККЛ после трансплантации органов
• Иммунодефицитное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание
• Использование других исследуемых агентов в течение по крайней мере 5 периодов полувыведения от последнего агента, использованного до включения в исследование.
• Лечение миелосупрессивной химиотерапией или биологической терапией ≤ 4 недель до включения в исследование
• Пациенты женского пола, кормящие грудью
• История другого злокачественного новообразования менее чем за 3 года до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие признаков остаточной болезни, за исключением немеланомного рака кожи, полностью резецированной меланомы TNMpT1 и карциномы in situ шейки матки
• Известная гиперчувствительность к рекомбинантным белкам, мышиным белкам или любому вспомогательному веществу, содержащемуся в лекарственной форме брентуксимаба ведотина.
• Инфекция активного гепатита В или С, определяемая положительной серологией и трансаминитом. Неактивные носители гепатита В или анти-HBc-положительные пациенты могут быть включены, если они защищены ламувидином или энтекавиром (см. 9.4).
• ВИЧ-положительный
• Лучевая терапия в течение 8 недель до начала лечения по протоколу. Экстренная лучевая терапия разрешена до тех пор, пока сохраняется поддающееся измерению заболевание (на необлученных участках).
• Пациенты с серьезным психическим расстройством, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с протоколом.
• Дисфункция крупных органов, если только она не связана с НХЛ

• Пациенты с тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании, например:

  • Известный анамнез симптоматической застойной сердечной недостаточности (NYHA III, IV, приложение E), инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до первого исследуемого препарата
  • Признаки текущей серьезной неконтролируемой сердечной аритмии, стенокардии, электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы
  • Недавние данные (в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата) фракции выброса левого желудочка
  • Тяжелое нарушение функции легких, определяемое по спирометрии и DLCO (диффузионная способность легких по монооксиду углерода), которая составляет 50% или менее от нормального прогнозируемого значения, и/или сатурация O2, которая составляет 90% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе.
• Аномалии щитовидной железы, когда функцию щитовидной железы нельзя поддерживать в нормальном диапазоне с помощью лекарств.
• Текущее участие в другом клиническом исследовании, мешающем этому исследованию
• Любое психологическое, семейное, социологическое и географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения.
• Клаустрофобия до такой степени, что ПЭТ-КТ невозможна