Studio di fase I-II in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per CD30 refrattari alla chemioterapia di prima linea o in prima ricaduta (HOVON 136 NHL)

Criterio di inclusione:

• CD30 positivo DLBCL, cioè più dell'1% delle cellule DLBCL CD30 positivo (i risultati della revisione centrale della patologia non sono richiesti per inserire il paziente nello studio), secondo la classificazione dell'OMS 2008:

  • DLBCL positivo per CD30, incluso DLBCL positivo per EBV
  • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino CD30 positivo

• Primaria refrattaria o in prima ricaduta dopo terapia di prima linea con R-CHOP o terapia simile a R-CHOP

  • La recidiva è definita come DLBCL CD30 positivo confermato dalla biopsia dopo una risposta completa. La ricaduta deve essere confermata istologicamente. Nel caso in cui una biopsia chirurgica non sia possibile, è richiesta almeno la conferma mediante biopsia FNA

  • La malattia refrattaria è definita come:

    1. malattia progressiva durante la terapia di prima linea, in questo caso la conferma bioptica di DLBCL positivo per CD30 è preferita ma non richiesta
    2. malattia stabile dopo almeno 3 cicli di terapia di prima linea, in questo caso la conferma bioptica del DLBCL positivo per CD30 è preferibile ma non richiesta
    3. PR dopo almeno 6 cicli di terapia di prima linea, o in caso di malattia in stadio I-II dopo almeno 3 cicli di terapia e radioterapia di campo definitiva coinvolta. In questo caso la malattia refrattaria deve essere confermata istologicamente
• Età ≥ 18 anni (limite massimo di età per ASCT a discrezione del centro partecipante)
• Malattia misurabile: alla TC almeno 1 lesione/nodo con asse lungo > 1,5 cm e almeno una lesione positiva alla PET 18F-FDG
• Performance status OMS 0-2, status 3 solo se correlato a malattia (vedi appendice C)
• Adeguata funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 volte l'ULN (a meno che non sia dovuta a coinvolgimento del linfoma del fegato o anamnesi nota di sindrome di Gilbert come definita da > 80% di bilirubina non coniugata) e ALT/ASAT ≤ 3 volte l'ULN (a meno che non sia dovuta all'interessamento del linfoma del fegato; in tal caso ALAT/ASAT possono essere elevati fino a 5 volte ULN)
• Funzionalità renale adeguata: VFG > 60 ml/min come stimato dalla formula di Cockroft&Gault alla reidratazione: CrCL = (140-età [in anni] x peso [kg] (x 0,85 per le femmine) / (0,815 x creatinina sierica [μmol/L ])
• Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L e conta piastrinica ≥ 100 x 109/L, a meno che non sia causata da una diffusa infiltrazione del midollo osseo da parte del NHL
• L'emoglobina deve essere ≥ 8 g/dL (5,0 mmol/L), la trasfusione è consentita
• Idoneo per chemioterapia ad alte dosi e ASCT
• Risoluzione delle tossicità rilevanti dalla terapia di prima linea
• Aspettativa di vita > 3 mesi con trattamento
• Test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio, se applicabile
• La paziente è in post-menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening o chirurgicamente sterile o se in età fertile, accetta di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, o accetta di astenersi completamente da rapporti eterosessuali, dal momento firmare il consenso informato fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente, (es. stato post vasectomia) accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace, o accetta di astenersi completamente da rapporti eterosessuali, durante l'intero periodo di studio e fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Consenso informato scritto
• Il paziente è in grado di dare il consenso informato

Criteri di esclusione:

• Grado di neuropatia periferica sensoriale o motoria ≥ 2
• Malattia cerebrale o meningea nota (NHL o qualsiasi altra eziologia), inclusi segni e sintomi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Malattia neurologica sintomatica che compromette le normali attività della vita quotidiana o richiede farmaci
• Linfoma trasformato
• DLBCL dopo trapianto di organi
• Malattia linfoproliferativa a cellule B associata a immunodeficienza
• Uso di altri agenti sperimentali entro almeno 5 emivite dell'agente più recente utilizzato prima dell'ingresso nello studio
• Trattamento con chemioterapia mielosoppressiva o terapia biologica ≤ 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti di sesso femminile che allattano
• Storia di un altro tumore maligno meno di 3 anni prima dell'inclusione nello studio, o precedentemente diagnosticata con un altro tumore maligno e evidenza di malattia residua, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del melanoma TNMpT1 completamente resecato e del carcinoma in situ della cervice uterina
• Ipersensibilità nota alle proteine ​​ricombinanti, alle proteine ​​murine o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco di brentuximab vedotin
• Infezione attiva da epatite B o C definita da sierologia positiva e transaminite. I portatori di epatite B non attivi o i pazienti anti-HBc positivi possono essere inclusi se protetti con lamuvidina o entecavir (vedere 9.4)
• Positività all'HIV
• Radioterapia entro 8 settimane prima dell'inizio del protocollo di trattamento. La radioterapia di emergenza è consentita, purché persista una malattia misurabile (nei siti non irradiati).
• Pazienti con un grave disturbo psichiatrico che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo il protocollo
• Disfunzione d'organo maggiore, a meno che non sia correlata a NHL

• Pazienti con qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:

  • Storia nota di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA III, IV, appendice E), infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima del primo farmaco in studio
  • Evidenza di attuale grave aritmia cardiaca incontrollata, angina pectoris, evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attivo
  • Evidenza recente (entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio) di una frazione di eiezione ventricolare sinistra
  • Funzione polmonare gravemente compromessa come definita come spirometria e DLCO (capacità di diffusione del monossido di carbonio del polmone) pari o inferiore al 50% del valore normale previsto e/o saturazione di O2 pari o inferiore al 90% a riposo in aria ambiente
• Anomalie della tiroide quando la funzione tiroidea non può essere mantenuta nell'intervallo normale con i farmaci
• Attuale partecipazione a un altro studio clinico che interferisce con questo studio
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
• Claustrofobia nella misura in cui la PET-TC è impossibile