Estudio fase I-II en pacientes con linfoma difuso de células B grandes CD30 positivo refractarios a quimioterapia de primera línea o en primera recaída (HOVON 136 NHL)

Criterios de inclusión:

• DLBCL CD30 positivo, es decir, más del 1% de las células DLBCL CD30 positivo (no se requieren los resultados de la revisión patológica central para ingresar al paciente en el estudio), según la clasificación de la OMS de 2008:

  • CD30 positivo DLBCL, incluido EBV positivo DLBCL
  • Linfoma mediastínico primario de células B positivo para CD30

• Refractario primario o en primera recaída después de la terapia de primera línea con R-CHOP o terapia similar a R-CHOP

  • La recaída se define como DLBCL CD30 positivo confirmado por biopsia después de una respuesta completa. La recaída debe ser confirmada histológicamente. En caso de que no sea posible una biopsia quirúrgica, se requiere al menos confirmación por biopsia FNA

  • La enfermedad refractaria se define como:

    1. enfermedad progresiva durante la terapia de primera línea, en este caso se prefiere la confirmación por biopsia de DLBCL CD30 positivo, pero no es obligatorio
    2. enfermedad estable después de al menos 3 ciclos de terapia de primera línea. En este caso, se prefiere, pero no se requiere, la confirmación por biopsia de DLBCL CD30 positivo
    3. PR después de al menos 6 ciclos de terapia de primera línea, o en el caso de enfermedad en estadio I-II después de al menos 3 ciclos de terapia y radioterapia definitiva del campo afectado. En este caso, la enfermedad refractaria debe confirmarse histológicamente.
• Edad ≥ 18 años (límite superior de edad para ASCT a criterio del centro participante)
• Enfermedad medible: en la tomografía computarizada al menos 1 lesión/nódulo con un eje largo de > 1,5 cm y al menos una lesión positiva en la tomografía PET con 18F-FDG
• Estado funcional de la OMS 0-2, estado 3 solo si está relacionado con una enfermedad (consulte el apéndice C)
• Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el ULN (a menos que se deba a un compromiso del linfoma del hígado o antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert definido por > 80 % de bilirrubina no conjugada) y ALAT/ASAT ≤ 3 veces el ULN (a menos que se deba al compromiso del linfoma del el hígado; en ese caso, ALAT/ASAT puede estar elevado hasta 5 veces el ULN)
• Función renal adecuada: GFR > 60 ml/min estimado por la fórmula de Cockroft&Gault en la rehidratación: CrCL = (140-edad [en años] x peso [kg] (x 0,85 para mujeres) / (0,815 x creatinina sérica [μmol/L ])
• Función adecuada de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x109/L y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L, a menos que sea causado por infiltración difusa de la médula ósea por el LNH
• La hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL (5,0 mmol/L), se permite la transfusión
• Elegible para quimioterapia de dosis alta y ASCT
• Resolución de toxicidades relevantes de la terapia de primera línea
• Esperanza de vida > 3 meses con tratamiento
• Prueba de embarazo negativa al ingresar al estudio, si corresponde
• La paciente es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección o quirúrgicamente estéril o si está en edad fértil, acepta practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, o acepta abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía) acepta practicar un método anticonceptivo de barrera efectivo, o acepta abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales, durante todo el período del estudio y hasta 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Consentimiento informado por escrito
• El paciente es capaz de dar su consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Neuropatía periférica sensorial o motora grado ≥ 2
• Enfermedad cerebral o meníngea conocida (LNH o cualquier otra etiología), incluidos signos y síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Enfermedad neurológica sintomática que comprometa las actividades normales de la vida diaria o que requiera medicamentos
• Linfoma transformado
• DLBCL después del trasplante de órganos
• Enfermedad linfoproliferativa de células B asociada a inmunodeficiencia
• Uso de otros agentes en investigación dentro de al menos 5 semividas del agente más reciente utilizado antes del ingreso al estudio
• Tratamiento con quimioterapia mielosupresora o terapia biológica ≤ 4 semanas antes del ingreso al estudio
• Pacientes mujeres que están amamantando
• Antecedentes de otra neoplasia maligna menos de 3 años antes de la inclusión en el estudio, o con diagnóstico previo de otra neoplasia maligna y evidencia de enfermedad residual, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, melanoma TNMpT1 completamente resecado y carcinoma in situ del cuello uterino
• Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, proteínas murinas o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco de brentuximab vedotin
• Infección activa por hepatitis B o C definida por serología positiva y transaminitis. Los portadores de hepatitis B no activa o los pacientes anti-HBc positivos pueden incluirse si están protegidos con lamuvidina o entecavir (ver 9.4)
• VIH positivo
• Radioterapia dentro de las 8 semanas anteriores al inicio del tratamiento del protocolo. Se permite la radioterapia de emergencia, siempre que persista la enfermedad medible (en sitios no irradiados).
• Pacientes con un trastorno psiquiátrico grave que, a juicio del investigador, podría interferir potencialmente en la finalización del tratamiento según el protocolo.
• Disfunción de órganos importantes, a menos que esté relacionada con el LNH

• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

  • Antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV, apéndice E), infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del primer fármaco del estudio
  • Evidencia de arritmia cardíaca actual grave no controlada, angina de pecho, evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
  • Evidencia reciente (dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio) de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo
  • Función pulmonar severamente deteriorada definida como espirometría y DLCO (capacidad de difusión del monóxido de carbono del pulmón) que es 50% o menos del valor normal previsto y/o saturación de O2 que es 90% o menos en reposo con aire ambiente
• Anomalías de la tiroides cuando la función tiroidea no se puede mantener en el rango normal con medicamentos
• Participación actual en otro ensayo clínico que interfiere con este ensayo
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.
• Claustrofobia hasta el punto de que el PET-CT es imposible