Ceramide im Muskel während der Insulinresistenz
17. Juni 2022 aktualisiert von: Micah Drummond, University of Utah
Die Rolle von Ceramiden in der Skelettmuskulatur
Überernährung und körperliche Inaktivität fördern die Ansammlung von Sphingolipiden wie Ceramiden, die die Insulinsignalisierung und den anabolen Metabolismus blockieren.
Die Durchführung pharmakologischer oder genetischer Eingriffe zur Reduzierung der Sphingolipidspiegel bei Nagetieren verhindert oder kehrt eine beeindruckende Reihe von Stoffwechselerkrankungen um (z.
Insulinresistenz, Diabetes, Steatohepatitis, Bluthochdruck, Kardiomyopathie und Atherosklerose).
Um die gewebespezifischen Mechanismen aufzuklären, durch die Ceramide zu diesen Krankheiten beitragen, wurden Mäuse hergestellt, die die bedingte, zelltypbeschränkte Ablation von Enzymen ermöglichen, die für die Ceramid-Biosynthese oder -Abbau erforderlich sind (d. h.
Serin-Palmitoyltransferase und Dihydroceramid-Desaturasen-1) oder Abbau (d. h.
saure Ceramidase).
Zu den Zielen des Projekts gehören die folgenden: Verwendung dieser neuartigen Mausmodelle zur Bewertung der Wirkung von muskelspezifischer Ceramidverarmung oder -induktion auf Insulinsensitivität, Muskelwachstum und genomische/proteomische Signaturen unter Bedingungen von Überernährung und Inaktivität.
Anwendung eines Ceramid-Flux-Assays in isolierten menschlichen Myotuben zur Identifizierung der regulatorischen Mechanismen, die die Geschwindigkeit der Ceramid-Biosynthese beeinflussen; und Bestimmung der Wirksamkeit einer neuen Klasse von Inhibitoren von Dihydroceramid-Desaturasen-1, unserem bevorzugten Ziel im Ceramid-Syntheseweg, als Therapeutika, die die Muskel-Insulin-Empfindlichkeit verbessern und Muskelschwund bei Nagetieren verhindern.
Die aus diesen Studien gewonnenen Erkenntnisse könnten neue Mechanismen zur Nährstofferkennung aufdecken, die die Insulinsensitivität und das Muskelwachstum modulieren.
Darüber hinaus könnte die translationale Komponente zu neuen pharmakologischen Ansätzen zur Verbesserung der Muskelgesundheit führen.
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Es werden gesunde, insulinempfindliche, körperlich aktive männliche und weibliche Erwachsene untersucht (N = 15; 65–80 Jahre, wie durch Berechnung der Stichprobengröße unten bestimmt), die aus dem Gebiet von Salt Lake City rekrutiert werden.
Ein- und Ausschlusskriterien finden Sie im Schutz menschlicher Subjekte.
Ambulantes Blutscreening, einschließlich eines oralen Glukosetoleranztests (OGTT), und Bettruheexperimente werden im University Center for Clinical and Translational Sciences (CCTS) durchgeführt, einem klinischen Dienst, der durch einen NIH Clinical and Translational Science Award unterstützt wird.
Der medizinisch betreuende Arzt des CCTS überwacht die Verfahren.
Die Teilnehmer kommen an Tag 1 nüchtern zum CCTS und es wird eine euglykämische-hyperinsulinämische Klemmstudie durchgeführt, wie zuvor mit dieser Einheit durchgeführt.
Biopsien des Vastus lateralis-Muskels werden vor und drei Stunden nach der Klemme entnommen.
Im Rahmen des Clamp-Verfahrens werden regelmäßig Blutproben zur Messung von Insulin und Glukose entnommen.
Muskelproben werden entweder kultiviert oder in flüssigem Stickstoff schockgefroren und für spätere Analysen gelagert.
Nach Abschluss des ersten Insulin-Clamp-Experiments (Tag 1) müssen sich die Probanden an eine 5-tägige strenge Bettruhe halten, da dies ein klinisch relevanter Zeitrahmen für ältere Erwachsene ist, die wegen akuter medizinischer Erkrankungen ins Krankenhaus eingeliefert werden, und ausreichend ist, um Insulin zu induzieren Widerstand.
Die etablierten Sicherheits- und Komfortrichtlinien werden wie zuvor befolgt.
An Tag 5 wird nach einem Fasten über Nacht eine zweite Insulin-Clamp-Studie durchgeführt und es werden erneut Muskelbiopsien entnommen.
Studientyp
Beobachtungs
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Utah
-
Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84108
- University of Utah
-
Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84112
- The University of Utah
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-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
60 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Probenahmeverfahren
Wahrscheinlichkeitsstichprobe
Studienpopulation
Gesunde ältere Teilnehmer an Wohngemeinschaften in Salt Lake City und umliegenden Städten
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter zwischen 60 Jahren und älter
- Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
- Freilebend, vor Aufnahme
Ausschlusskriterien:
- Herzanomalien, die vom Studienarzt als ausschließend erachtet wurden
- Unkontrollierte endokrine oder metabolische Erkrankung (z. B. Hypo-/Hyperthyreose, Diabetes)
- Kugelfiltrationsrate <65 ml/min/1,73 m2 oder Anzeichen einer Nierenerkrankung oder -versagen
- Gefäßerkrankungen oder Risikofaktoren der peripheren Atherosklerose. (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, Fettleibigkeit, Diabetes, Hypercholesterinämie > 250 mg/dl, Claudicatio oder Anzeichen einer venösen oder arteriellen Insuffizienz bei Palpitation der Oberschenkel-, Kniekehlen- und Fußarterien)
- Risiko einer tiefen Venenthrombose einschließlich Thrombophilie in der Familienanamnese, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, myeloproliferative Erkrankungen einschließlich Polyzythämie (Hb > 18 g/dl) oder Thrombozytose (Blutplättchen > 400 x 103/ml) und Bindegewebserkrankungen (positives Lupus-Antikoagulans), Hyperhomocysteinämie, Mangel an Faktor V Leiden, Proteinen S und C und Antithrombin III
- Verwendung einer Antikoagulanzientherapie (z. B. Coumadin, Heparin)
- Erhöhter systolischer Blutdruck > 150 oder diastolischer Blutdruck > 100
- Implantierte elektronische Geräte (z. B. Herzschrittmacher, elektronische Infusionspumpen, Stimulatoren)
- Krebs oder Geschichte von erfolgreich behandeltem Krebs (weniger als 1 Jahr) außer Basalzellkarzinom
- Unfähigkeit, für die Dauer des Studiums auf das Rauchen zu verzichten
- Eine Geschichte von > 20 Packungen pro Jahr rauchen
- HIV oder Hepatitis B oder C
- Kürzliche Einnahme von Anabolika oder Kortikosteroiden (innerhalb von 3 Monaten)
- Probanden mit Hämoglobin oder Hämatokrit niedriger als die akzeptierten Laborwerte
- Agitations-/Aggressionsstörung (durch psychiatrische Anamnese und Untersuchung)
- Geschichte des Schlaganfalls mit motorischer Behinderung
- Eine aktuelle Vorgeschichte (<12 Monate) von Magen-Darm-Blutungen
- Leber erkrankung
- Atemwegserkrankung (akute Infektion der oberen Atemwege, chronische Lungenerkrankung in der Vorgeschichte mit Ruhesauerstoffsättigung < 97 % in der Raumluft)
- Alle anderen Bedingungen oder Ereignisse, die vom PI und dem Fakultätsarzt als ausschließend angesehen werden
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Beobachtungsmodelle: Kohorte
- Zeitperspektiven: Interessent
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Insulinresistenz
Zeitfenster: Änderung der Glukose-Infusionsrate am 5. Tag der Bettruhe (von vor der Bettruhe)
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Die Glukose-Infusionsrate im Steady-State als Reaktion auf konstantes Insulin wird durch ein 3-stündiges hyperinsulinämisch-euglykämisches Clamp-Verfahren bestimmt.
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Änderung der Glukose-Infusionsrate am 5. Tag der Bettruhe (von vor der Bettruhe)
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Scott Summers, PhD, University of Utah
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
1. Mai 2018
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
1. Januar 2022
Studienabschluss (Voraussichtlich)
1. Januar 2022
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
2. November 2018
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
2. November 2018
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
6. November 2018
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
22. Juni 2022
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
17. Juni 2022
Zuletzt verifiziert
1. Juni 2022
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- DK115824
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Nein
Beschreibung des IPD-Plans
Wir gewähren Zugang zu allen Daten, die im Rahmen dieser Forschung erhoben werden.
Ermittler können Zugang zu den gemeinsam genutzten Daten beantragen, die durch diese Studie generiert wurden.
Alle externen Ermittler müssen einen schriftlichen Antrag stellen, in dem sie die Forschungsfrage identifizieren, die sie untersuchen, und die Daten angeben, an deren Erhalt sie interessiert sind.
Die Anfrage muss einen Datensicherheitsplan und eine Erläuterung enthalten, wie die Daten gespeichert werden und wer Zugriff auf die Daten hat.
Alle Anfragen werden von Drs.
Summers und Drummond, um sicherzustellen, dass die entsprechenden NIH-Anforderungen eingehalten werden.
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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