NAFLD bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und die Wirkung einer Nierentransplantation

EINFÜHRUNG

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen in Industrieländern und betrifft etwa 30 % der erwachsenen Allgemeinbevölkerung. Die Krankheit ist definiert durch eine erhöhte Fettansammlung in den Leberzellen (> 5 %), die nicht durch übermäßigen Alkoholkonsum (eine Schwelle von 20 g pro Tag für Frauen und 30 g pro Tag für Männer), Autoimmunität, Medikamente oder Virushepatitis verursacht wird . Das histologische Spektrum der NAFLD reicht von der einfachen Steatose bis zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Einfache Steatose definiert als Steatose ohne Schädigung der Hepatozyten in Form von Ballonbildung und NASH definiert als das Vorhandensein von hepatischer Steatose und Entzündung mit ballonierten Hepatozyten mit oder ohne Fibrose. Der Grad der Fibrose ist ein wichtiger prognostischer Faktor und hängt mit leberbedingten Komplikationen und Mortalität zusammen.

Diabetes ist die wichtigste Einzelursache für terminale Niereninsuffizienz (ESRD). Darüber hinaus weisen mehr als 25 % der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung (CKD) prädiabetische Merkmale wie eine beeinträchtigte Glukosetoleranz oder eine beeinträchtigte Nüchternglukose auf. NAFLD stellt einen wichtigen pathogenen Faktor bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes dar und ist mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Insulinresistenz und Übergewicht verbunden.

Frühere Studien an Patienten mit CKD mit/ohne Diabetes zeigten mit weniger empfindlichen Ultraschallmethoden als denen, die die Forscher im vorliegenden Projekt verwenden wollen, eine hohe Prävalenz von NAFLD. Darüber hinaus erhöht das Vorhandensein sowohl von NAFLD als auch von CKD wahrscheinlich das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Mortalität, insbesondere bei übergewichtigen Patienten. NAFLD tritt sowohl bei diabetischen als auch bei nicht-diabetischen Patienten mit ESRD auf. Die Koexistenz von CKD, NAFLD und glukometabolischen Störungen, einschließlich Diabetes, ist ein Forschungsthema mit zunehmendem Fokus. Co-Morbiditäten bei CKD wie eingeschränkte Insulinsensitivität, Diabetes, gestörter Calcium-Phosphat-Stoffwechsel, Bluthochdruck und Hypertriglyzeridämie stellen Risikofaktoren für NAFLD dar. Leider hat sich gezeigt, dass mehrere Behandlungen von CNE, einschließlich Nierentransplantationen, den Fettstoffwechsel beeinträchtigen und die Insulinresistenz insbesondere in der Leber erhöhen. Wichtig ist, dass sich gezeigt hat, dass Änderungen des Lebensstils und medizinische Behandlungsmodalitäten nur einen geringen Einfluss auf die Verringerung der Prävalenz dieser Störungen bei Patienten mit CKD haben.

Bei Patienten mit NAFLD, entweder aufgrund von metabolischem Stress (Adipositas) oder toxischen Substanzen (immunsuppressive Behandlung), spiegeln sich Leberschäden und die Beeinflussung der Insulinresistenz in charakteristischen Veränderungen von Metaboliten und Lipiden im Lebergewebe sowie im zirkulierenden Blut wider kann helfen, die Pathogenese von Leberschäden im Rahmen von CKD und Transplantation zu identifizieren und zu interpretieren. Eine neuere Hypothese zur Verbindung von Leberschäden und CKD beinhaltet eine Veränderung der Darmmikrobiota aufgrund einer eingeschränkten Nierenfunktion, die zu einem undichten Darm mit Schädigung der Darm-Blut-Schranke führt. Dadurch werden Metaboliten der Darmmikrobiota ins Blut übertragen, was zu einem Pathogen-assoziierten molekularen Muster führt, das sich in Veränderungen des lipidomischen und metabolomischen Profils im Blut widerspiegelt. Solche Veränderungen wurden bei anderen Erkrankungen mit Insulinresistenz in Verbindung gebracht und mit Leberschäden in Verbindung gebracht, die zu NAFLD und später möglicherweise zu Fibrose führten.

Die Rolle der Gallensäuren und der Entero-Endokrinologie (einschließlich der Inkretin-Hormone Glukagon-ähnliches Peptid 1 (GLP-1) und Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP)) bei der Entwicklung von NAFLD bei CNE-Patienten ist noch unbekannt. Es gibt auch klare Grenzen des derzeitigen Wissens über NAFLD und seine potenzielle Rolle bei glukometabolischen Veränderungen und neu auftretendem Diabetes, der häufig nach Nierentransplantationen auftritt. Die Abgrenzung dieser Probleme kann neue Behandlungsziele zum Wohle der Patienten aufzeigen. Risikofaktoren für NAFLD bei Patienten mit CKD wurden nur in kleinen Studien mit oft unzureichenden Methoden untersucht. Keine Studie hat den Einfluss des MR-spektroskopisch gemessenen Fett-Lipid-Gehalts bei nierentransplantierten Patienten untersucht.

Neue therapeutische Strategien für die Diagnose und Behandlung von NAFLD bei Patienten mit CKD und nierentransplantierten Patienten mit Prädiabetes werden benötigt, und es bestehen wichtige Herausforderungen bei der Aufklärung der Ätiologie, Pathogenese und Prävalenz von NAFLD bei CKD- und transplantierten Patienten. Somit wird dieses Projekt neue Erkenntnisse in eine Gruppe von Patienten mit hoher Morbidität und einem erhöhten Mortalitätsrisiko bringen – ein Wissen, das neue Richtlinien für die Prävention und Behandlung von NAFLD liefern kann.

Ziele

Das primäre Ziel dieses Projektes ist es, den Effekt einer Nierentransplantation im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen auf die Entwicklung und den Verlauf der Fettansammlung mittels MR-Spektroskopie und der Überwachung der glukometabolischen, enteroendokrinen, lipidomischen und metabolomischen Profile zu untersuchen.

Nierentransplantierte Patienten mit früherer Prädiabetes oder normaler Glukosetoleranz werden untersucht. Die Fettansammlung in der Leber wird MR-spektroskopisch gemessen und die Prävalenz von NAFLD untersucht.

Darüber hinaus sind sekundäre Ziele die Untersuchung von Veränderungen in lipodomischen und metabolomischen Profilen, Insulinsekretion und -sensitivität, Sekretion und Inhalt von Gallensäuren, GLP-1, GIP, Glukagon und Aminosäuren vor der Transplantation im Vergleich zu nach der Transplantation.

Daten und statistische Analyse

Die Nullhypothese besagt, dass es keinen Unterschied zwischen den relativen Leberfettwerten vor und nach Nierentransplantation gibt. Die Alternativhypothese lautet, dass die MR-spektroskopisch gemessenen relativen Leberfettwerte nach einer Nierentransplantation im Vergleich zu den Werten vor der Transplantation um 50 % ansteigen. In der Literatur ist eine NAFLD-Prävalenz von 60-70 % bei Typ-2-Diabetikern bekannt, definiert durch einen Leberfettgehalt von über 6 %. Bei einer geschätzten Standardabweichung von 15 %, einem zweiseitigen t-Test mit α=0,05 und einer Trennschärfe von 80 %, ist eine Stichprobengröße von 16 Patienten in einem gepaarten Design erforderlich, um eine Differenz zwischen den Zeitpunkten von 50 % nachzuweisen.

Nach Abschluss der Studie und Datenvervollständigung werden die Ergebnisse nach primären und sekundären Endpunkten analysiert. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte mit Konfidenzintervall oder Median und Spannweite angegeben. Daten werden mit parametrischer (normalverteilte Daten) oder nichtparametrischer Statistik (nicht normalverteilte Daten) analysiert. Ein Konfidenzintervall von 95 % wird als statistisch signifikant akzeptiert (p < 0,05).

Alle Daten werden pseudonymisiert.