NAFLD bij patiënten met chronische nierziekte en het effect van niertransplantatie

INVOERING

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende oorzaak van chronische leverziekte in ontwikkelde landen en treft ongeveer 30% van de algemene volwassen bevolking. De ziekte wordt gedefinieerd door een verhoogde vetophoping in de levercellen (>5%), niet veroorzaakt door overmatig alcoholgebruik (een drempel van 20 g per dag voor vrouwen en 30 g per dag voor mannen), auto-immuniteit, drugs of virale hepatitis . Het histologische spectrum van NAFLD varieert van eenvoudige steatose tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Eenvoudige steatose gedefinieerd als steatose zonder letsel van de hepatocyten in de vorm van ballonvorming en NASH gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatische steatose en ontsteking met opgeblazen hepatocyten met of zonder fibrose. De mate van fibrose is een belangrijke prognostische factor en houdt verband met levergerelateerde complicaties en mortaliteit.

Diabetes is de belangrijkste oorzaak van nierziekte in het eindstadium (ESRD). Bovendien heeft meer dan 25% van de patiënten met matige tot ernstige chronische nierziekte (CKD) prediabetische kenmerken zoals verminderde glucosetolerantie of verminderde nuchtere glucose. NAFLD vertegenwoordigt een belangrijke pathogene factor in de ontwikkeling van diabetes type 2 en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, insulineresistentie en overgewicht.

Eerdere studies van patiënten met CKD met/zonder diabetes toonden, met minder gevoelige ultrasone methoden dan wat de onderzoekers van plan zijn te gebruiken in het huidige project, een hoge prevalentie van NAFLD aan. Bovendien verhoogt de aanwezigheid van zowel NAFLD als CKD waarschijnlijk het risico op hart- en vaatziekten en mortaliteit, vooral bij patiënten met overgewicht. NAFLD is aanwezig bij zowel diabetische als niet-diabetische patiënten met ESRD. Het naast elkaar bestaan ​​van CKD, NAFLD en glucometabolische stoornissen, waaronder diabetes, is een onderzoeksonderwerp waar steeds meer aandacht aan wordt besteed. Comorbiditeiten bij CKD zoals verminderde insulinegevoeligheid, diabetes, verstoord calciumfosfaatmetabolisme, hypertensie en hypertriglyceridemie vormen risicofactoren voor NAFLD. Helaas is aangetoond dat verschillende behandelingen van CKD, waaronder niertransplantatie, het lipidenmetabolisme verstoren en de insulineresistentie verhogen, vooral in de lever. Belangrijk is dat is aangetoond dat veranderingen in levensstijl en medische behandelingsmodaliteiten slechts een kleine invloed hebben op het verminderen van de prevalentie van deze stoornissen bij patiënten met CKD.

Bij patiënten met NAFLD, hetzij als gevolg van metabole stress (zwaarlijvigheid) of toxische stoffen (immunosuppressieve behandeling), wordt leverbeschadiging en de impact op de insulineresistentie weerspiegeld in karakteristieke modificaties van metabolieten en lipiden in leverweefsel, evenals in circulerend bloed, die kan helpen bij het identificeren en interpreteren van de pathogenese van leverschade in de setting van CKD en transplantatie. Een recente hypothese voor het koppelen van leverbeschadiging en CKD betreft een verandering in de darmmicrobiota als gevolg van een verminderde nierfunctie, wat leidt tot een lekkende darm met schade aan de darm-bloedbarrière. Dit brengt metabolieten van de darmmicrobiota over naar het bloed, wat leidt tot een pathogeen-geassocieerd moleculair patroon, weerspiegeld in veranderingen in het lipidomische en metabolomische profiel in het bloed. Dergelijke veranderingen zijn bij andere aandoeningen in verband gebracht met insulineresistentie en zijn in verband gebracht met leverbeschadiging die leidt tot NAFLD en later mogelijk fibrose.

De rol van galzuren en entero-endocrinologie (inclusief de incretinehormonen glucagonachtig peptide 1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP)) bij de ontwikkeling van NAFLD bij CKD-patiënten blijft onbekend. Er zijn ook duidelijke beperkingen van de huidige kennis van NAFLD en zijn potentiële rol in gluco-metabole veranderingen en nieuwe diabetes die vaak wordt gezien na niertransplantatie. Afbakening van deze kwesties kan nieuwe behandelingsdoelen opleveren ten voordele van patiënten. Risicofactoren voor NAFLD bij patiënten met CKD zijn alleen onderzocht in kleinschalige onderzoeken met vaak ontoereikende methoden. Er zijn geen studies die de invloed hebben onderzocht van vetlipidengehalte gemeten door MR-spectroscopie bij niertransplantatiepatiënten.

Nieuwe therapeutische strategieën voor de diagnose en behandeling van NAFLD bij patiënten met CKD en niergetransplanteerde patiënten met prediabetes zijn nodig en er zijn belangrijke uitdagingen bij het ophelderen van de etiologie, pathogenese en prevalentie van NAFLD bij CKD en getransplanteerde patiënten. Dit project zal dus nieuwe kennis brengen bij een groep patiënten met een hoge morbiditeit en een verhoogd risico op mortaliteit - een kennis die nieuwe richtlijnen kan opleveren voor de preventie en behandeling van NAFLD.

Doelstellingen

De primaire doelstelling van dit project is het onderzoeken van het effect van niertransplantatie in vergelijking met gezonde controlepersonen, op de ontwikkeling en progressie van de vetophoping door middel van MR-spectroscopie en het monitoren van de glucometabole, entero-endocriene, lipidomische en metabolomische profielen.

Niergetransplanteerde patiënten met eerdere prediabetes of normale glucosetolerantie zullen worden onderzocht. De vetophoping in de lever zal worden gemeten met MR-spectroscopie en de prevalentie van NAFLD zal worden onderzocht.

Verder zijn secundaire doelstellingen het onderzoeken van veranderingen in lipodomische en metabolomische profielen, insulinesecretie en -gevoeligheid, secretie en inhoud van galzuren, GLP-1, GIP, glucagon en aminozuren vóór transplantatie in vergelijking met na transplantatie.

Gegevens en statistische analyse

De nulhypothese is dat er geen verschil is in relatieve levervetwaarden voor en na niertransplantatie. De alternatieve hypothese is dat er een toename is van 50% in relatieve levervetwaarden gemeten met MR-spectroscopie na niertransplantatie in vergelijking met pre-transplantatiewaarden. In de literatuur is een prevalentie van NAFLD van 60-70% bekend bij type 2-diabetespatiënten gedefinieerd door een levervetgehalte van meer dan 6%. Met een geschatte standaarddeviatie van 15%, een tweezijdige t-toets met α=0,05 en een vermogen van 80%, is een steekproefomvang van 16 patiënten in een gepaard ontwerp nodig om een ​​verschil tussen de tijdstippen van 50% aan te tonen.

Na voltooiing van het onderzoek en de voltooiing van de gegevens worden de resultaten geanalyseerd volgens primaire en secundaire eindpunten. Resultaten worden gerapporteerd als gemiddelde waarden met betrouwbaarheidsinterval of mediaan en bereik. Gegevens worden geanalyseerd met parametrische (normaal verdeelde gegevens) of niet-parametrische statistieken (niet-normaal verdeelde gegevens). Een betrouwbaarheidsinterval van 95% wordt geaccepteerd als statistisch significant (p < 0,05).

Alle gegevens worden pseudo-geanonimiseerd.