慢性肾脏病患者的 NAFLD 与肾移植的影响

介绍

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是发达国家慢性肝病的最常见原因，影响大约 30% 的普通成年人口。 该疾病的定义是肝细胞脂肪堆积增加 (>5%)，而不是由过量饮酒（女性每天 20 克，男性每天 30 克的阈值）、自身免疫、药物或病毒性肝炎引起. NAFLD 的组织学范围从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。 单纯性脂肪变性定义为没有肝细胞膨胀形式损伤的脂肪变性，NASH 定义为存在肝脂肪变性和炎症伴有或不伴有纤维化的膨胀肝细胞。 纤维化程度是一个重要的预后因素，与肝脏相关并发症和死亡率有关。

糖尿病是导致终末期肾病 (ESRD) 的最重要的单一原因。 此外，超过 25% 的中度至重度慢性肾脏病 (CKD) 患者具有糖尿病前期特征，例如糖耐量受损或空腹血糖受损。 NAFLD 是 2 型糖尿病发展的重要致病因素，与心血管疾病、胰岛素抵抗和超重的风险增加有关。

先前对患有/不患有糖尿病的 CKD 患者的研究表明，与研究人员计划在本项目中使用的相比，超声方法的灵敏度较低，NAFLD 的患病率很高。 此外，同时存在 NAFLD 和 CKD 可能会增加心血管疾病和死亡率的风险，尤其是在超重患者中。 NAFLD 存在于患有 ESRD 的糖尿病和非糖尿病患者中。 CKD、NAFLD 和糖代谢紊乱（包括糖尿病）的共存是一个越来越受到关注的研究课题。 CKD 的合并症，如胰岛素敏感性受损、糖尿病、磷酸钙代谢受损、高血压和高甘油三酯血症，构成了 NAFLD 的危险因素。 不幸的是，包括肾移植在内的几种 CKD 治疗已被证明会损害脂质代谢并增加胰岛素抵抗，尤其是在肝脏中。 重要的是，生活方式的改变和药物治疗方式已被证明对降低 CKD 患者这些疾病的患病率只有很小的影响。

在 NAFLD 患者中，由于代谢应激（肥胖）或有毒物质（免疫抑制治疗），肝损伤和对胰岛素抵抗的影响反映在肝组织以及循环血液中代谢物和脂质的特征性改变，这可能有助于在 CKD 和移植的情况下识别和解释肝损伤的发病机制。 最近一项将肝损伤与 CKD 联系起来的假设涉及由于肾功能受损导致肠道微生物群发生变化，从而导致肠道渗漏和肠血屏障受损。 这将肠道微生物群代谢物转移到血液中，导致与病原体相关的分子模式，反映在血液中脂质组学和代谢组学特征的变化上。 这种变化在其他情况下与胰岛素抵抗有关，并与导致 NAFLD 和后来潜在纤维化的肝损伤有关。

胆汁酸和肠内分泌学（包括肠促胰岛素激素胰高血糖素样肽 1 (GLP-1) 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP)）在 CKD 患者发生 NAFLD 中的作用仍然未知。 目前对 NAFLD 的了解及其在肾移植后常见的糖代谢变化和新发糖尿病中的潜在作用也存在明显的局限性。 这些问题的描述可能会为患者提供新的治疗目标。 CKD 患者中 NAFLD 的危险因素仅在小规模研究中进行过调查，而且方法往往不充分。 尚无研究调查通过 MR 波谱测量的脂肪脂质含量对肾移植患者的影响。

需要新的治疗策略来诊断和管理 CKD 患者和肾移植糖尿病前期患者的 NAFLD，并且在阐明 CKD 和肾移植患者 NAFLD 的病因、发病机制和患病率方面存在重要挑战。 因此，该项目将为一组高发病率和死亡风险增加的患者带来新知识——这些知识可能为 NAFLD 的预防和治疗提供新的指南。

目标

该项目的主要目标是通过 MR 波谱研究肾移植与健康对照者相比对脂肪堆积的发展和进展的影响，以及监测糖代谢、肠内分泌、脂质组学和代谢组学概况。

将检查既往有前驱糖尿病或葡萄糖耐量正常的肾移植患者。 肝脏中的脂肪堆积将通过 MR 波谱测量，并将调查 NAFLD 的患病率。

此外，次要目标是研究与移植后相比，移植前脂肪组学和代谢组学相关概况、胰岛素分泌和敏感性、胆汁酸、GLP-1、GIP、胰高血糖素和氨基酸的分泌和含量的变化。

数据和统计分析

零假设是肾移植前后的相对肝脏脂肪值没有差异。 另一种假设是，与移植前的值相比，肾移植后通过 MR 波谱测量的相对肝脏脂肪值增加了 50%。 在文献中，已知由肝脏脂肪含量高于 6% 定义的 2 型糖尿病患者的 NAFLD 患病率为 60-70%。 α=0.05 的双侧 t 检验的估计标准偏差为 15%，功效为 80%，需要配对设计中 16 名患者的样本量来证明时间点之间的差异为 50%。

在研究和数据完成后，根据主要和次要终点分析结果。 结果报告为具有置信区间或中值和范围的平均值。 使用参数（正态分布数据）或非参数统计（非正态分布数据）分析数据。 95% 置信区间被认为具有统计学意义 (p < 0.05)。

所有数据都将被伪匿名化。