NAFLD mezi pacienty s chronickým onemocněním ledvin a efektem transplantace ledvin

ÚVOD

Nealkoholické ztučnění jater (NAFLD) je nejčastější příčinou chronického onemocnění jater ve vyspělých zemích, které postihuje přibližně 30 % běžné dospělé populace. Onemocnění je definováno zvýšenou akumulací tuku v jaterních buňkách (>5 %), která není způsobena nadměrným příjmem alkoholu (prahová hodnota 20 g denně pro ženy a 30 g denně pro muže), autoimunitou, léky nebo virovou hepatitidou . Histologické spektrum NAFLD sahá od prosté steatózy po nealkoholickou steatohepatitidu (NASH). Jednoduchá steatóza definovaná jako steatóza bez poškození hepatocytů ve formě balónku a NASH definovaná jako přítomnost jaterní steatózy a zánětu s balónkovými hepatocyty s nebo bez fibrózy. Stupeň fibrózy je důležitým prognostickým faktorem a souvisí s jaterními komplikacemi a mortalitou.

Diabetes je jednou z nejdůležitějších příčin konečného stádia renálního onemocnění (ESRD). Kromě toho má více než 25 % pacientů se středně těžkou až těžkou chronickou chorobou ledvin (CKD) prediabetické charakteristiky, jako je porucha glukózové tolerance nebo porucha glykémie nalačno. NAFLD představuje důležitý patogenní faktor ve vývoji diabetu 2. typu a je spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, inzulinové rezistence a nadváhy.

Předchozí studie pacientů s CKD s/bez diabetu prokázaly, s méně citlivými ultrazvukovými metodami, než jaké výzkumníci plánují použít v tomto projektu, vysokou prevalenci NAFLD. Kromě toho přítomnost NAFLD i CKD pravděpodobně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a úmrtnosti, zejména u pacientů s nadváhou. NAFLD je přítomna u diabetických i nediabetických pacientů s ESRD. Koexistence CKD, NAFLD a glukomabolických poruch, včetně diabetu, je výzkumným tématem, na které se stále více zaměřuje. Komorbidity u CKD, jako je porucha citlivosti na inzulín, diabetes, porucha metabolismu kalcium-fosfátu, hypertenze a hypertriglyceridémie, představují rizikové faktory pro NAFLD. Bohužel se ukázalo, že několik způsobů léčby CKD, včetně transplantace ledvin, zhoršuje metabolismus lipidů a zvyšuje rezistenci na inzulín, zejména v játrech. Důležité je, že se ukázalo, že změny životního stylu a léčebné modality mají pouze malý dopad na snížení prevalence těchto poruch u pacientů s CKD.

U pacientů s NAFLD, ať už v důsledku metabolického stresu (obezita) nebo toxických látek (imunosupresivní léčba), se poškození jater a vliv na inzulínovou rezistenci odráží v charakteristických modifikacích metabolitů a lipidů v jaterní tkáni a také v cirkulující krvi, která může pomoci identifikovat a interpretovat patogenezi poškození jater v podmínkách CKD a transplantace. Jedna nedávná hypotéza o spojení poškození jater a CKD zahrnuje změnu střevní mikroflóry v důsledku zhoršené funkce ledvin, což vede k prosáknutí střeva s poškozením střevní a krevní bariéry. To přenáší metabolity střevní mikroflóry do krve, což vede k molekulárnímu vzoru spojenému s patogeny, který se odráží ve změnách lipidomického a metabolomického profilu v krvi. Takové změny byly u jiných stavů spojeny s inzulínovou rezistencí a byly spojeny s poškozením jater vedoucím k NAFLD a později potenciálně fibróze.

Úloha žlučových kyselin a enteroendokrinologie (včetně inkretinových hormonů glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid (GIP)) při rozvoji NAFLD u pacientů s CKD zůstává neznámá. Existují také jasná omezení současných znalostí NAFLD a její potenciální role v glukometabolických změnách a nově vzniklém diabetu často pozorovaném po transplantaci ledviny. Vymezení těchto problémů může poskytnout nové léčebné cíle ve prospěch pacientů. Rizikové faktory pro NAFLD u pacientů s CKD byly zkoumány pouze v malých studiích s často neadekvátními metodami. Žádné studie nezkoumaly vliv obsahu tukových lipidů měřeného MR spektroskopií u pacientů s transplantovanou ledvinou.

Jsou zapotřebí nové terapeutické strategie pro diagnostiku a léčbu NAFLD u pacientů s CKD a pacientů s transplantovanou ledvinou s prediabetem a existují důležité výzvy v objasnění etiologie, patogeneze a prevalence NAFLD u pacientů s CKD a transplantovaných pacientů. Tento projekt tak přinese nové poznatky mezi skupinu pacientů s vysokou morbiditou a zvýšeným rizikem mortality – poznatky, které mohou poskytnout nová vodítka pro prevenci a léčbu NAFLD.

Cíle

Primárním cílem tohoto projektu je prozkoumat vliv transplantace ledviny ve srovnání se zdravými kontrolními osobami na vývoj a progresi akumulace tuku pomocí MR spektroskopie a sledování glukometabolického, enteroendokrinního, lipidomického a metabolomického profilu.

Budou vyšetřeni pacienti s transplantovanou ledvinou s předchozím prediabetem nebo normální glukózovou tolerancí. Akumulace tuku v játrech bude měřena pomocí MR spektroskopie a bude zkoumána prevalence NAFLD.

Sekundárními cíli je dále zkoumat změny v lipodomických a metabolomických profilech, sekreci a citlivosti inzulínu, sekreci a obsahu žlučových kyselin, GLP-1, GIP, glukagonu a aminokyselin před transplantací ve srovnání s po transplantaci.

Data a statistická analýza

Nulová hypotéza je, že neexistuje žádný rozdíl v relativních hodnotách jaterního tuku před a po transplantaci ledviny. Alternativní hypotézou je, že po transplantaci ledviny došlo k nárůstu relativních hodnot jaterního tuku naměřených pomocí MR spektroskopie o 50 % ve srovnání s hodnotami před transplantací. V literatuře je známa prevalence NAFLD 60–70 % u pacientů s diabetem 2. typu definovaná obsahem tuku v játrech nad 6 %. Při odhadované směrodatné odchylce 15 % a oboustranném t-testu s α=0,05 a síle 80 % je k prokázání rozdílu mezi časovými body 50 % potřeba velikost vzorku 16 pacientů v párovém designu.

Po dokončení studie a dokončení dat jsou výsledky analyzovány podle primárních a sekundárních cílových bodů. Výsledky jsou uvedeny jako průměrné hodnoty s intervalem spolehlivosti nebo mediánem a rozsahem. Data jsou analyzována pomocí parametrických (normálně distribuovaná data) nebo neparametrických statistik (nenormálně distribuovaných dat). 95% interval spolehlivosti je akceptován jako statisticky významný (p < 0,05).

Všechny údaje budou pseudoanonymizovány.