NAFLD tra i pazienti con malattia renale cronica e l'effetto del trapianto di rene

INTRODUZIONE

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la causa più comune di malattia epatica cronica nei paesi sviluppati e colpisce circa il 30% della popolazione adulta generale. La malattia è definita da un aumento dell'accumulo di grasso nelle cellule del fegato (>5 %), non causato da un'eccessiva assunzione di alcol (una soglia di 20 g al giorno per le donne e 30 g al giorno per gli uomini), autoimmunità, droghe o epatite virale . Lo spettro istologico della NAFLD varia dalla semplice steatosi alla steatoepatite non alcolica (NASH). Steatosi semplice definita come steatosi senza lesione degli epatociti sotto forma di ballooning e NASH definita come presenza di steatosi epatica e infiammazione con epatociti ballooned con o senza fibrosi. Il grado di fibrosi è un importante fattore prognostico ed è correlato alle complicanze epatiche e alla mortalità.

Il diabete è la singola causa più importante di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Inoltre, oltre il 25% dei pazienti con malattia renale cronica (CKD) da moderata a grave presenta caratteristiche pre-diabetiche come ridotta tolleranza al glucosio o alterata glicemia a digiuno. La NAFLD rappresenta un importante fattore patogeno nello sviluppo del diabete di tipo 2 ed è associata ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, insulino-resistenza e sovrappeso.

Precedenti studi su pazienti con CKD con/senza diabete hanno dimostrato, con metodi ultrasonici meno sensibili di quelli che i ricercatori intendono utilizzare nel presente progetto, un'alta prevalenza di NAFLD. Inoltre, è probabile che la presenza sia di NAFLD che di CKD aumenti il ​​rischio di malattie cardiovascolari e mortalità, in particolare tra i pazienti in sovrappeso. La NAFLD è presente sia nei pazienti diabetici che in quelli non diabetici con ESRD. La coesistenza di CKD, NAFLD e disturbi glico-metabolici, incluso il diabete, è un argomento di ricerca con crescente attenzione. Le comorbilità nella malattia renale cronica come la ridotta sensibilità all'insulina, il diabete, il metabolismo del fosfato di calcio alterato, l'ipertensione e l'ipertrigliceridemia costituiscono fattori di rischio per la NAFLD. Sfortunatamente, diversi trattamenti della malattia renale cronica, incluso il trapianto di rene, hanno dimostrato di compromettere il metabolismo dei lipidi e aumentare la resistenza all'insulina, specialmente nel fegato. È importante sottolineare che i cambiamenti dello stile di vita e le modalità di trattamento medico hanno dimostrato di avere solo un impatto minore sulla riduzione della prevalenza di questi disturbi nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Nei pazienti con NAFLD, sia a causa di stress metabolico (obesità) che di sostanze tossiche (trattamento immunosoppressivo), il danno epatico e l'impatto sulla resistenza all'insulina si riflettono in modificazioni caratteristiche dei metaboliti e dei lipidi nel tessuto epatico, così come nel sangue circolante, che può aiutare a identificare e interpretare la patogenesi del danno epatico nel contesto della malattia renale cronica e del trapianto. Un'ipotesi recente per collegare il danno epatico e la malattia renale cronica comporta un cambiamento nel microbiota intestinale dovuto a una funzione renale compromessa, che porta a un intestino permeabile con danni alla barriera ematica intestinale. Questo trasferisce i metaboliti del microbiota intestinale nel sangue, portando a un modello molecolare associato al patogeno, che si riflette nei cambiamenti nel profilo lipidomico e metabolomico nel sangue. Tali cambiamenti sono stati associati in altre condizioni all'insulino-resistenza e sono stati collegati a danni al fegato che portano a NAFLD e successivamente potenzialmente a fibrosi.

Il ruolo degli acidi biliari e dell'entero-endocrinologia (compresi gli ormoni incretinici glucagon like peptide 1 (GLP-1) e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP)) nello sviluppo della NAFLD nei pazienti con CKD rimane sconosciuto. Esistono anche chiari limiti dell'attuale conoscenza della NAFLD e del suo potenziale ruolo nei cambiamenti glico-metabolici e nel diabete di nuova insorgenza spesso osservati dopo il trapianto di rene. La delimitazione di questi problemi può fornire nuovi obiettivi terapeutici a beneficio dei pazienti. I fattori di rischio per la NAFLD tra i pazienti con CKD sono stati studiati solo in studi su piccola scala con metodi spesso inadeguati. Nessuno studio ha indagato l'impatto del contenuto di lipidi grassi misurato mediante spettroscopia RM nei pazienti trapiantati di rene.

Sono necessarie nuove strategie terapeutiche per la diagnosi e la gestione della NAFLD nei pazienti con CKD e nei pazienti con prediabete trapiantati di rene ed esistono sfide importanti per chiarire l'eziologia, la patogenesi e la prevalenza della NAFLD nei pazienti con CKD e trapiantati. Pertanto, questo progetto porterà nuove conoscenze tra un gruppo di pazienti con elevata morbilità e un aumentato rischio di mortalità - una conoscenza che potrebbe fornire nuove linee guida per la prevenzione e il trattamento della NAFLD.

Obiettivi

L'obiettivo primario di questo progetto è quello di indagare l'effetto del trapianto di rene rispetto a soggetti sani di controllo, sullo sviluppo e la progressione dell'accumulo di grasso mediante spettroscopia RM e il monitoraggio dei profili glucometabolico, enteroendocrino, lipidomico e metabolomico.

Saranno esaminati pazienti trapiantati di rene con precedente prediabete o normale tolleranza al glucosio. L'accumulo di grasso nel fegato sarà misurato mediante spettroscopia MR e sarà studiata la prevalenza di NAFLD.

Inoltre, obiettivi secondari sono quelli di studiare i cambiamenti nei profili lipodomici e metabolomici correlati, la secrezione e la sensibilità dell'insulina, la secrezione e il contenuto di acidi biliari, GLP-1, GIP, glucagone e aminoacidi prima del trapianto rispetto a dopo il trapianto.

Dati e analisi statistiche

L'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza nei valori relativi del grasso epatico prima e dopo il trapianto di rene. L'ipotesi alternativa è che ci sia un aumento del 50% nei valori relativi di grasso epatico misurati mediante spettroscopia RM dopo il trapianto di rene rispetto ai valori pre-trapianto. In letteratura è nota una prevalenza di NAFLD del 60-70% nei pazienti diabetici di tipo 2 caratterizzati da un contenuto di grasso epatico superiore al 6%. Con una deviazione standard stimata del 15%, un test t a due code con α=0,05 e potenza dell'80%, è necessaria una dimensione del campione di 16 pazienti in un disegno accoppiato per dimostrare una differenza tra i punti temporali del 50%.

Dopo il completamento dello studio e il completamento dei dati, i risultati vengono analizzati in base agli endpoint primari e secondari. I risultati sono riportati come valori medi con intervallo di confidenza o mediana e intervallo. I dati vengono analizzati con statistiche parametriche (dati distribuiti normalmente) o non parametriche (dati distribuiti non normali). Un intervallo di confidenza del 95% è accettato come statisticamente significativo (p < 0,05).

Tutti i dati saranno pseudo anonimizzati.