NAFLD wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek a skutki przeszczepu nerki

WSTĘP

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest najczęstszą przyczyną przewlekłej choroby wątroby w krajach rozwiniętych i dotyka około 30% ogólnej populacji dorosłych. Chorobę definiuje się jako zwiększone nagromadzenie tłuszczu w komórkach wątroby (>5 %), które nie jest spowodowane nadmiernym spożyciem alkoholu (próg 20 g dziennie dla kobiet i 30 g dziennie dla mężczyzn), autoimmunizacją, lekami lub wirusowym zapaleniem wątroby . Histologiczne spektrum NAFLD waha się od prostego stłuszczenia do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH). Stłuszczenie proste definiowane jako stłuszczenie bez uszkodzenia hepatocytów w postaci balonowatości, a NASH definiowane jako obecność stłuszczenia wątroby i zapalenia z balonowatymi hepatocytami ze zwłóknieniem lub bez. Stopień zwłóknienia jest ważnym czynnikiem prognostycznym i jest związany z powikłaniami i śmiertelnością związaną z wątrobą.

Cukrzyca jest najważniejszą pojedynczą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Ponadto ponad 25% pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ma cechy stanu przedcukrzycowego, takie jak upośledzona tolerancja glukozy lub nieprawidłowa glikemia na czczo. NAFLD stanowi ważny czynnik patogenny w rozwoju cukrzycy typu 2 i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, insulinooporności i nadwagi.

Wcześniejsze badania pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą lub bez niej wykazały, przy użyciu mniej czułych metod ultradźwiękowych niż te, które badacze planują zastosować w obecnym projekcie, wysoką częstość występowania NAFLD. Ponadto obecność zarówno NAFLD, jak i CKD prawdopodobnie zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i śmiertelności, szczególnie wśród pacjentów z nadwagą. NAFLD występuje zarówno u pacjentów z cukrzycą, jak i bez cukrzycy ze schyłkową niewydolnością nerek. Współwystępowanie CKD, NAFLD i zaburzeń metabolicznych, w tym cukrzycy, jest tematem badawczym, któremu poświęca się coraz więcej uwagi. Choroby współistniejące w CKD, takie jak upośledzona wrażliwość na insulinę, cukrzyca, upośledzony metabolizm wapniowo-fosforanowy, nadciśnienie tętnicze i hipertrójglicerydemia, stanowią czynniki ryzyka NAFLD. Niestety, wykazano, że kilka metod leczenia CKD, w tym przeszczep nerki, zaburza metabolizm lipidów i zwiększa oporność na insulinę, zwłaszcza w wątrobie. Co ważne, wykazano, że zmiany stylu życia i metody leczenia mają jedynie niewielki wpływ na zmniejszenie częstości występowania tych zaburzeń u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

U pacjentów z NAFLD, czy to w wyniku stresu metabolicznego (otyłość), czy też substancji toksycznych (leczenie immunosupresyjne), uszkodzenie wątroby i wpływ na insulinooporność przejawia się w charakterystycznych modyfikacjach metabolitów i lipidów w tkance wątrobowej oraz krwi krążącej, co może pomóc w identyfikacji i interpretacji patogenezy uszkodzenia wątroby w przebiegu CKD i transplantacji. Jedna z ostatnich hipotez dotyczących powiązania uszkodzenia wątroby z przewlekłą chorobą nerek dotyczy zmiany mikroflory jelitowej z powodu upośledzonej czynności nerek, prowadzącej do nieszczelnego jelita z uszkodzeniem bariery krew-jelito. To przenosi metabolity mikroflory jelitowej do krwi, prowadząc do wzorca molekularnego związanego z patogenem, odzwierciedlonego w zmianach profilu lipidomicznego i metabolomicznego we krwi. Takie zmiany w innych stanach były związane z opornością na insulinę i były powiązane z uszkodzeniem wątroby prowadzącym do NAFLD, a później potencjalnie do zwłóknienia.

Rola kwasów żółciowych i enteroendokrynologii (w tym hormonów inkretynowych, glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP)) w rozwoju NAFLD u pacjentów z CKD pozostaje nieznana. Istnieją również wyraźne ograniczenia obecnej wiedzy na temat NAFLD i jej potencjalnej roli w zmianach metabolicznych glukozy i nowo rozpoznanej cukrzycy często obserwowanej po przeszczepieniu nerki. Nakreślenie tych zagadnień może zapewnić nowe cele leczenia z korzyścią dla pacjentów. Czynniki ryzyka NAFLD wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek były badane jedynie w badaniach na małą skalę z często nieodpowiednimi metodami. W żadnym badaniu nie oceniano wpływu zawartości lipidów w tłuszczach mierzonej za pomocą spektroskopii MR u pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Potrzebne są nowe strategie terapeutyczne do diagnozowania i leczenia NAFLD u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i pacjentów ze stanem przedcukrzycowym po przeszczepieniu nerki, a także istnieją ważne wyzwania w wyjaśnieniu etiologii, patogenezy i częstości występowania NAFLD u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i pacjentów po przeszczepie. Tym samym projekt ten wniesie nową wiedzę do grupy pacjentów o dużej chorobowości i zwiększonym ryzyku zgonu – wiedzę, która może dostarczyć nowych wytycznych dotyczących profilaktyki i leczenia NAFLD.

Cele

Głównym celem tego projektu jest zbadanie wpływu przeszczepienia nerki w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej na rozwój i progresję gromadzenia się tłuszczu za pomocą spektroskopii MR oraz monitorowanie profili glukometabolicznych, enteroendokrynnych, lipidomicznych i metabolicznych.

Badani będą pacjenci po przeszczepieniu nerki z wcześniejszym stanem przedcukrzycowym lub prawidłową tolerancją glukozy. Akumulacja tłuszczu w wątrobie zostanie zmierzona za pomocą spektroskopii MR i zbadana zostanie częstość występowania NAFLD.

Ponadto drugorzędnymi celami są zbadanie zmian w profilach związanych z lipodomią i metabolizmem, wydzielaniem i wrażliwością na insulinę, wydzielaniem i zawartością kwasów żółciowych, GLP-1, GIP, glukagonu i aminokwasów przed przeszczepem w porównaniu z po przeszczepie.

Dane i analiza statystyczna

Hipoteza zerowa głosi, że nie ma różnicy we względnych wartościach tłuszczu w wątrobie przed i po przeszczepieniu nerki. Alternatywna hipoteza jest taka, że ​​po przeszczepie nerki następuje wzrost o 50% względnych wartości tłuszczu w wątrobie mierzonych za pomocą spektroskopii MR w porównaniu z wartościami sprzed przeszczepu. W piśmiennictwie znana jest częstość NAFLD wynosząca 60-70% u chorych na cukrzycę typu 2, definiowana przez zawartość tłuszczu w wątrobie powyżej 6%. Przy szacowanym odchyleniu standardowym wynoszącym 15% dwustronny test t z α=0,05 i mocą 80%, aby wykazać różnicę między punktami czasowymi wynoszącą 50%, potrzebna jest próba 16 pacjentów w układzie sparowanym.

Po zakończeniu badania i uzupełnieniu danych wyniki są analizowane pod względem pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych. Wyniki przedstawiono jako wartości średnie z przedziałem ufności lub medianą i zakresem. Dane są analizowane za pomocą statystyk parametrycznych (dane o rozkładzie normalnym) lub nieparametrycznych (dane o rozkładzie nienormalnym). 95% przedział ufności uznano za istotny statystycznie (p < 0,05).

Wszystkie dane będą pseudoanonimizowane.