НАЖБП у пациентов с хронической болезнью почек и эффект трансплантации почки

ВВЕДЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — наиболее частая причина хронического заболевания печени в развитых странах, поражающая примерно 30% взрослого населения в целом. Заболевание определяется повышенным накоплением жира в клетках печени (>5 %), не вызванным чрезмерным употреблением алкоголя (порог 20 г в сутки для женщин и 30 г в сутки для мужчин), аутоиммунитетом, лекарственными препаратами или вирусным гепатитом. . Гистологический спектр НАЖБП варьирует от простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Простой стеатоз определяется как стеатоз без повреждения гепатоцитов в форме баллонирования, а НАСГ определяется как наличие стеатоза печени и воспаления с баллонированием гепатоцитов с фиброзом или без него. Степень фиброза является важным прогностическим фактором и связана с осложнениями и смертностью, связанными с печенью.

Диабет является единственной наиболее важной причиной терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН). Кроме того, более 25 % пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) средней и тяжелой степени имеют преддиабетические признаки, такие как нарушение толерантности к глюкозе или нарушение гликемии натощак. НАЖБП представляет собой важный патогенетический фактор в развитии диабета 2 типа и связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентности и избыточной массы тела.

Предыдущие исследования пациентов с ХБП с/без диабета продемонстрировали с помощью менее чувствительных ультразвуковых методов, чем те, которые исследователи планируют использовать в настоящем проекте, высокую распространенность НАЖБП. Кроме того, наличие как НАЖБП, так и ХБП, вероятно, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, особенно среди пациентов с избыточной массой тела. НАЖБП присутствует как у пациентов с диабетом, так и у пациентов без диабета с терминальной почечной недостаточностью. Сосуществование ХБП, НАЖБП и глюкометаболических нарушений, включая диабет, является темой исследований, которой уделяется все больше внимания. Сопутствующие заболевания при ХБП, такие как нарушение чувствительности к инсулину, диабет, нарушение кальций-фосфатного обмена, артериальная гипертензия и гипертриглицеридемия, представляют собой факторы риска НАЖБП. К сожалению, было показано, что некоторые методы лечения ХБП, включая трансплантацию почки, нарушают метаболизм липидов и повышают резистентность к инсулину, особенно в печени. Важно отметить, что изменения образа жизни и методы лечения оказывают лишь незначительное влияние на снижение распространенности этих нарушений у пациентов с ХБП.

У пациентов с НАЖБП вследствие метаболического стресса (ожирение) или воздействия токсических веществ (иммуносупрессивная терапия) поражение печени и влияние на резистентность к инсулину отражаются в характерных модификациях метаболитов и липидов в ткани печени, а также в циркулирующей крови, которые может помочь идентифицировать и интерпретировать патогенез повреждения печени при ХБП и трансплантации. Одна из недавних гипотез о связи повреждения печени и ХБП включает изменение микробиоты кишечника из-за нарушения функции почек, что приводит к повышенной кишечной проницаемости с повреждением кишечно-гематоэнцефалического барьера. Это переносит метаболиты кишечной микробиоты в кровь, что приводит к патоген-ассоциированному молекулярному паттерну, отражающемуся в изменениях липидомного и метаболического профиля в крови. Такие изменения при других состояниях были связаны с резистентностью к инсулину и были связаны с повреждением печени, приводящим к НАЖБП, а затем, возможно, к фиброзу.

Роль желчных кислот и энтероэндокринологии (в том числе инкретиновых гормонов глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)) в развитии НАЖБП у пациентов с ХБП остается неизвестной. Имеются также явные ограничения современных знаний о НАЖБП и ее потенциальной роли в изменениях глюкометабола и впервые возникшем диабете, часто наблюдаемом после трансплантации почки. Разграничение этих вопросов может обеспечить новые цели лечения в интересах пациентов. Факторы риска НАЖБП у пациентов с ХБП изучались только в небольших исследованиях с использованием часто неадекватных методов. Ни в одном исследовании не изучалось влияние содержания жировых липидов, измеренного с помощью МР-спектроскопии, у пациентов с трансплантированной почкой.

Необходимы новые терапевтические стратегии для диагностики и лечения НАЖБП у пациентов с ХБП и у пациентов с трансплантацией почки и предиабетом, и существуют серьезные проблемы в выяснении этиологии, патогенеза и распространенности НАЖБП у пациентов с ХБП и у пациентов с трансплантацией. Таким образом, этот проект принесет новые знания группе пациентов с высокой заболеваемостью и повышенным риском смертности — знания, которые могут дать новые рекомендации по профилактике и лечению НАЖБП.

Цели

Основной целью этого проекта является исследование влияния трансплантации почки по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы на развитие и прогрессирование накопления жира с помощью МР-спектроскопии и мониторинга глюкометаболических, энтероэндокринных, липидомных и метаболических профилей.

Будут обследованы пациенты с пересаженной почкой, у которых в анамнезе был предиабет или нормальная толерантность к глюкозе. Накопление жира в печени будет измеряться с помощью МР-спектроскопии, и будет исследована распространенность НАЖБП.

Кроме того, вторичными целями являются исследование изменений в липо- и метаболомных профилях, секреции и чувствительности к инсулину, секреции и содержания желчных кислот, GLP-1, GIP, глюкагона и аминокислот до трансплантации по сравнению с после трансплантации.

Данные и статистический анализ

Нулевая гипотеза состоит в том, что нет никакой разницы в относительных значениях жира в печени до и после трансплантации почки. Альтернативная гипотеза состоит в том, что относительное количество жира в печени, измеренное с помощью МР-спектроскопии, после трансплантации почки увеличивается на 50% по сравнению со значениями до трансплантации. В литературе известна распространенность НАЖБП 60-70% у больных сахарным диабетом 2-го типа, определяемая содержанием жира в печени более 6%. При предполагаемом стандартном отклонении 15 % двустороннего t-критерия с α = 0,05 и мощностью 80 % размер выборки из 16 пациентов в парном дизайне необходим, чтобы продемонстрировать разницу между временными точками в 50 %.

После завершения исследования и сбора данных результаты анализируются в соответствии с первичными и вторичными конечными точками. Результаты представлены в виде средних значений с доверительным интервалом или медианой и диапазоном. Данные анализируются с помощью параметрической (нормально распределенные данные) или непараметрической статистики (ненормально распределенные данные). 95 % доверительный интервал принят как статистически значимый (p < 0,05).

Все данные будут псевдоанонимизированы.