NAFLD bland patienter med kronisk njursjukdom och effekten av njurtransplantation

INTRODUKTION

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) är den vanligaste orsaken till kronisk leversjukdom i utvecklade länder och drabbar cirka 30 % av den allmänna vuxna befolkningen. Sjukdomen definieras av en ökad fettansamling i levercellerna (>5 %), inte orsakad av överdrivet alkoholintag (en tröskel på 20 g per dag för kvinnor och 30 g per dag för män), autoimmunitet, droger eller viral hepatit . Det histologiska spektrumet av NAFLD sträcker sig från enkel steatos till icke-alkoholisk steatohepatit (NASH). Enkel steatos definieras som steatos utan skada på hepatocyterna i form av ballongbildning och NASH definieras som närvaron av hepatisk steatos och inflammation med ballongförsedda hepatocyter med eller utan fibros. Graden av fibros är en viktig prognostisk faktor och är relaterad till leverrelaterade komplikationer och dödlighet.

Diabetes är den enskilt viktigaste orsaken till njursjukdom i slutstadiet (ESRD). Dessutom har mer än 25 % av patienterna med måttlig till svår kronisk njursjukdom (CKD) pre-diabetiska egenskaper såsom nedsatt glukostolerans eller nedsatt fasteglukos. NAFLD representerar en viktig patogen faktor i utvecklingen av typ 2-diabetes och är associerad med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom, insulinresistens och övervikt.

Tidigare studier av patienter med CKD med/utan diabetes visade, med mindre känsliga ultraljudsmetoder än vad utredarna planerar att använda i detta projekt, en hög prevalens av NAFLD. Dessutom kommer förekomsten av både NAFLD och CKD sannolikt att öka risken för kardiovaskulära sjukdomar och dödlighet, särskilt bland överviktiga patienter. NAFLD finns hos både diabetespatienter och icke-diabetiker med ESRD. Samexistensen av CKD, NAFLD och glukosmetabola störningar, inklusive diabetes, är ett forskningsämne med allt större fokus på. Samsjukligheter vid CKD såsom nedsatt insulinkänslighet, diabetes, försämrad kalciumfosfatmetabolism, hypertoni och hypertriglyceridemi utgör riskfaktorer för NAFLD. Tyvärr har flera behandlingar av CKD, inklusive njurtransplantation, visat sig försämra lipidmetabolismen och öka insulinresistensen särskilt i levern. Viktigt är att livsstilsförändringar och medicinska behandlingsmetoder endast har visat sig ha en liten inverkan på att minska förekomsten av dessa störningar hos patienter med kronisk njursjukdom.

Hos patienter med NAFLD, antingen på grund av metabol stress (fetma) eller toxiska substanser (immunsuppressiv behandling), återspeglas leverskador och påverkan på insulinresistens i karakteristiska modifieringar av metaboliter och lipider i levervävnaden, såväl som i cirkulerande blod, vilket kan hjälpa till att identifiera och tolka patogenesen av leverskador i samband med CKD och transplantation. En nyligen gjord hypotes för att koppla leverskada och CKD innebär en förändring i tarmmikrobiota på grund av nedsatt njurfunktion, vilket leder till en läckande tarm med skador på tarm-blodbarriären. Detta överför tarmmikrobiotametaboliter till blodet, vilket leder till ett patogenassocierat molekylärt mönster, vilket återspeglas i förändringar i lipidomisk och metabolomisk profil i blodet. Sådana förändringar har i andra tillstånd associerats med insulinresistens och har kopplats till leverskador som leder till NAFLD och senare potentiellt fibros.

Rollen av gallsyror och entero-endokrinologi (inklusive inkretinhormonerna glukagonliknande peptid 1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP)) i utvecklingen av NAFLD hos CKD-patienter är fortfarande okänd. Det finns också tydliga begränsningar för den nuvarande kunskapen om NAFLD och dess potentiella roll i glukosmetabola förändringar och nyuppkomna diabetes som ofta ses efter njurtransplantation. Avgränsning av dessa frågor kan ge nya behandlingsmål till förmån för patienterna. Riskfaktorer för NAFLD bland patienter med CKD har endast undersökts i småskaliga studier med ofta otillräckliga metoder. Inga studier har undersökt effekten av fettlipidhalt mätt med MR-spektroskopi hos njurtransplanterade patienter.

Nya terapeutiska strategier för diagnos och hantering av NAFLD hos patienter med CKD och njurtransplanterade patienter med prediabetes behövs och viktiga utmaningar för att klargöra etiologin, patogenesen och prevalensen av NAFLD hos CKD och transplanterade patienter finns. Således kommer detta projekt att tillföra ny kunskap bland en grupp patienter med hög sjuklighet och ökad risk för dödlighet – en kunskap som kan ge nya riktlinjer för förebyggande och behandling av NAFLD.

Mål

Det primära syftet med detta projekt är att undersöka effekten av njurtransplantation jämfört med friska kontrollpersoner, på utvecklingen och progressionen av fettansamlingen genom MR-spektroskopi och övervakningen av de glukometaboliska, enteroendokrina, lipidoma och metabolomiska profilerna.

Njurtransplanterade patienter med tidigare prediabetes eller normal glukostolerans kommer att undersökas. Fettansamlingen i levern kommer att mätas med MR-spektroskopi och förekomsten av NAFLD kommer att undersökas.

Vidare är sekundära mål att undersöka förändringar i lipodomiska och metabolomiska relaterade profiler, insulinutsöndring och känslighet, utsöndring och innehåll av gallsyror, GLP-1, GIP, glukagon och aminosyror före transplantation jämfört med efter transplantation.

Data och statistisk analys

Nollhypotesen är att det inte finns någon skillnad i relativa leverfettvärden före och efter njurtransplantation. Den alternativa hypotesen är att det finns en ökning med 50 % av relativa leverfettvärden mätt med MR-spektroskopi efter njurtransplantation jämfört med värden före transplantation. I litteraturen är en prevalens av NAFLD på 60-70 % känd hos patienter med typ 2-diabetes som definieras av en fetthalt i levern över 6 %. Med en uppskattad standardavvikelse på 15 %, ett tvåsidigt t-test med α=0,05 och en styrka på 80 %, behövs en provstorlek på 16 patienter i en parad design för att visa en skillnad mellan tidpunkterna på 50 %.

Efter avslutad studie och datakomplettering analyseras resultaten enligt primära och sekundära effektmått. Resultaten rapporteras som medelvärden med konfidensintervall eller median och intervall. Data analyseras med parametrisk (normalfördelad data) eller icke-parametrisk statistik (icke-normalfördelad data). Ett 95 % konfidensintervall accepteras som statistiskt signifikant (p < 0,05).

All data kommer att pseudoanonymiseras.