NAFLD blandt patienter med kronisk nyresygdom og virkningen af ​​nyretransplantation

INTRODUKTION

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) er den mest almindelige årsag til kronisk leversygdom i udviklede lande, som påvirker omkring 30 % af den generelle voksne befolkning. Sygdommen er defineret ved en øget fedtophobning i levercellerne (>5 %), ikke forårsaget af overdreven alkoholindtagelse (en tærskel på 20 g pr. dag for kvinder og 30 g pr. dag for mænd), autoimmunitet, medicin eller viral hepatitis . Det histologiske spektrum af NAFLD spænder fra simpel steatose til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Simpel steatose defineret som steatose uden skade af hepatocytterne i form af ballondannelse og NASH defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatisk steatose og inflammation med ballonformede hepatocytter med eller uden fibrose. Graden af ​​fibrose er en vigtig prognostisk faktor og er relateret til leverrelaterede komplikationer og dødelighed.

Diabetes er den vigtigste enkeltårsag til nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Ydermere har mere end 25 % af patienterne med moderat til svær kronisk nyresygdom (CKD) prædiabetiske karakteristika såsom nedsat glukosetolerance eller nedsat fastende glukose. NAFLD repræsenterer en vigtig patogen faktor i udviklingen af ​​type 2-diabetes og er forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme, insulinresistens og overvægt.

Tidligere undersøgelser af patienter med CKD med/uden diabetes viste, med mindre følsomme ultralydsmetoder end hvad efterforskerne planlægger at bruge i dette projekt, en høj forekomst af NAFLD. Desuden vil tilstedeværelsen af ​​både NAFLD og CKD sandsynligvis øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme og dødelighed, især blandt overvægtige patienter. NAFLD er til stede hos både diabetiske og ikke-diabetiske patienter med ESRD. Sameksistensen af ​​CKD, NAFLD og glucometaboliske forstyrrelser, herunder diabetes, er et forskningsemne med stigende fokus på. Komorbiditeter ved CKD såsom nedsat insulinfølsomhed, diabetes, nedsat calciumfosfatmetabolisme, hypertension og hypertriglyceridæmi udgør risikofaktorer for NAFLD. Desværre har flere behandlinger af CKD, herunder nyretransplantation, vist sig at forringe lipidmetabolismen og øge insulinresistens især i leveren. Det er vigtigt, at livsstilsændringer og medicinske behandlingsmodaliteter har vist sig kun at have mindre indflydelse på at reducere forekomsten af ​​disse forstyrrelser hos patienter med CKD.

Hos patienter med NAFLD, enten på grund af metabolisk stress (fedme) eller toksiske stoffer (immunsuppressiv behandling), afspejles leverskader og påvirkningen af ​​insulinresistens i karakteristiske modifikationer af metabolitter og lipider i levervæv, samt i cirkulerende blod, som kan hjælpe med at identificere og fortolke patogenesen af ​​leverskade i forbindelse med CKD og transplantation. En nylig hypotese for at forbinde leverskade og CKD involverer en ændring i tarmmikrobiota på grund af nedsat nyrefunktion, hvilket fører til en utæt tarm med beskadigelse af tarm-blodbarrieren. Dette overfører tarmmikrobiota-metabolitter til blodet, hvilket fører til et patogen-associeret molekylært mønster, som afspejles i ændringer i lipidomisk og metabolomisk profil i blodet. Sådanne ændringer har i andre tilstande været forbundet med insulinresistens og har været forbundet med leverskader, der fører til NAFLD og senere potentielt fibrose.

Rollen af ​​galdesyrer og entero-endokrinologi (herunder inkretinhormonerne glucagon-lignende peptid 1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid (GIP)) i udviklingen af ​​NAFLD hos CKD-patienter forbliver ukendt. Der er også klare begrænsninger af den nuværende viden om NAFLD og dens potentielle rolle i gluco-metaboliske ændringer og nyopstået diabetes, som ofte ses efter nyretransplantation. Afgrænsning af disse problemstillinger kan give nye behandlingsmål til gavn for patienterne. Risikofaktorer for NAFLD blandt patienter med CKD er kun blevet undersøgt i mindre undersøgelser med ofte utilstrækkelige metoder. Ingen undersøgelser har undersøgt virkningen af ​​fedtlipidindhold målt ved MR-spektroskopi hos nyretransplanterede patienter.

Nye terapeutiske strategier til diagnosticering og håndtering af NAFLD hos patienter med CKD og nyretransplanterede patienter med prædiabetes er nødvendige, og der eksisterer vigtige udfordringer i belysningen af ​​ætiologien, patogenesen og forekomsten af ​​NAFLD hos CKD og transplanterede patienter. Dette projekt vil således bringe ny viden blandt en gruppe patienter med høj sygelighed og øget risiko for dødelighed - en viden, der kan give nye retningslinjer for forebyggelse og behandling af NAFLD.

Mål

Det primære formål med dette projekt er at undersøge effekten af ​​nyretransplantation sammenlignet med raske kontrolpersoner, på udviklingen og progressionen af ​​fedtophobningen ved MR-spektroskopi og overvågningen af ​​de glucometaboliske, enteroendokrine, lipidomiske og metabolomiske profiler.

Nyretransplanterede patienter med tidligere prædiabetes eller normal glukosetolerance vil blive undersøgt. Fedtophobningen i leveren vil blive målt ved MR-spektroskopi, og prævalensen af ​​NAFLD vil blive undersøgt.

Ydermere er det sekundære formål at undersøge ændringer i lipodome og metabolomiske relaterede profiler, insulinsekretion og sensitivitet, sekretion og indhold af galdesyrer, GLP-1, GIP, glucagon og aminosyrer før transplantation sammenlignet med efter transplantation.

Data og statistisk analyse

Nulhypotesen er, at der ikke er nogen forskel i relative leverfedtværdier før og efter nyretransplantation. Den alternative hypotese er, at der er en stigning på 50 % i relative leverfedtværdier målt ved MR-spektroskopi efter nyretransplantation sammenlignet med værdier før transplantation. I litteraturen kendes en prævalens af NAFLD på 60-70% hos type 2-diabetespatienter defineret ved et leverfedtindhold på over 6%. Med en estimeret standardafvigelse på 15 %, en tosidet t-test med α=0,05 og en styrke på 80 %, er en stikprøvestørrelse på 16 patienter i et parret design nødvendig for at påvise en forskel mellem tidspunkterne på 50 %.

Efter afslutning af undersøgelsen og dataafslutning analyseres resultaterne i henhold til primære og sekundære endepunkter. Resultater rapporteres som middelværdier med konfidensinterval eller median og interval. Data analyseres med parametriske (normalfordelte data) eller ikke-parametriske statistikker (ikke-normalfordelte data). Et 95 % konfidensinterval accepteres som statistisk signifikant (p < 0,05).

Alle data vil blive pseudo-anonymiseret.