Sicherheit und Wirksamkeit von EBV-spezifischen zytotoxischen T-Zellen zur Behandlung von EBV-Lymphomen oder anderen EBV-assoziierten Malignomen

Einschlusskriterien:

• Ein Patient gilt als geeignet für eine EBV-CTL-Behandlung, wenn die folgenden Einschlusskriterien erfüllt sind. Patienten sollten eine etablierte wirksame Therapie erhalten, falls vorhanden und sie können sie tolerieren, bevor sie sich für das Protokoll anmelden, um eine experimentelle Therapie zu erhalten. Patienten werden unabhängig vom anfänglichen Ansprechen auf Rituximab (AlloHCT-Empfänger), Rituximab und/oder Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen (SOT und andere immungeschwächte Empfänger) und eine geeignete Erstlinien-Chemotherapie (nicht immungeschwächte Empfänger) als förderfähig betrachtet.

• Drei Kohorten von Patienten kommen für die Aufnahme infrage:

  °Kohorte 1

• Patienten nach allogener HCT mit:

  1. EBV+ Malignome
  2. EBV-Virämie (wie durch zwei serielle Plasma-EBV-DNA-Assays nachgewiesen) ohne EBV+-Malignität

In Kohorte 1 werden Patienten mit zugrunde liegenden Immunschwächesyndromen eingeschlossen mit:

3. EBV+-Malignome 4. EBV-Virämie ohne aktuelle, aber mit einer Vorgeschichte von EBV+-Malignität

• Kohorte 2

  • Patienten nach allogener SOT mit:

    1. EBV+ Malignome
    2. EBV-Virämie (wie durch zwei serielle Plasma-EBV-DNA-Assays nachgewiesen) ohne aktuelle, aber mit einer Vorgeschichte einer früheren EBV+-Malignität.
  • Patienten in Kohorte 1 (D) und 2 (B), die wegen EBV-Virämie ohne Nachweis einer EBV+-Malignität behandelt werden, müssen eine Vorgeschichte mit einer früheren EBV-Malignität haben mit:
  • Anhaltende Virämie nach Abschluss der geplanten Therapie
  • Wiederauftreten der Virämie innerhalb von 2 Monaten nach Abschluss der geplanten Therapie
  • Hochgradige Virämie (>20.000 Kopien) nach Behandlung einer EBV-Malignität
  • Der Nachweis einer EBV-Positivität für Patienten in Kohorte 1 und 2 wird wie folgt bestimmt:
  • Eine Biopsie, die EBV+ Malignität zeigt oder
  • Eine Kombination aus EBV-Virämie UND radiologischem Erscheinungsbild, die mit einer EBV+-Malignität vereinbar ist
• Kohorte 3

A. EBV-assoziierte Lymphome und lymphoproliferative Erkrankungen, die nicht mit Immunschwäche assoziiert sind (Biopsie erforderlich) (z. B. EBV+ Hodgkin-Lymphom usw.).

- Basierend auf früheren Studien kommen Patienten mit NK/T-Lymphom nur für das Protokoll in Frage, wenn die EBV-CTL-Therapie von ihrem HCT-Spender entweder vor oder nach HCT verabreicht wird.

B. Andere EBV-assoziierte Malignome (Biopsie erforderlich), einschließlich Nasopharynxkarzinom, EBV-positiver Magenkrebs, EBV-positives Leiomyosarkom.

• Patienten in Kohorte 3 werden daraufhin untersucht, ob eine alternative Standardtherapie verfügbar ist, bevor sie der Studie zugestimmt werden.
• Patienten in Kohorte 3 benötigen eine Biopsie, die eine EBV+-Erkrankung zeigt.
• Patienten in Kohorte 3 werden nicht allein wegen Virämie behandelt.

Alle Patienten:

1. Verfügbarkeit von EBV-CTLs, die speziell für den Patienten generiert wurden und nachweislich durch ein gemeinsames HLA-Allel eingeschränkt sind.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 3 für Patienten > 16 Jahre; Lansky-Score ≥ 20 für Patienten ≤ 16 Jahre
3. Bei Patienten mit PTLD im alloHCT-Setting ist die Grunderkrankung, für die eine alloHCT-Transplantation durchgeführt wurde, entweder eine EBV+-Malignität oder eine morphologische Remission

4. Angemessene Organfunktion gemäß Folgendem (sofern nicht als durch den zugrunde liegenden EBV-gesteuerten Prozess verursacht, den EBV-CTL behandeln sollen, oder durch seine vorherige Therapie):

   A. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/μl, mit oder ohne Zytokinunterstützung B. Thrombozytenzahl ≥ 20.000/μl, mit oder ohne Transfusionsunterstützung C. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3× der oberen Normgrenze (ULN) und Gesamtbilirubin < 2,5 × ULN; D. Kreatinin < 3 × ULN

5. Der Patient oder Patientenvertreter ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

1. Jede begleitende Prüftherapie, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Wirksamkeit oder Toxizität der EBV-CTL-Behandlung zu beurteilen. Gleichzeitiger Beginn einer Rituximab-Therapie bei einem Patienten, der vorher kein Rituximab erhalten hat.
2. Unkontrollierte Graft-versus-Host-Krankheit oder Organabstoßung oder anhaltender Bedarf an Methotrexat, extrakorporaler Photopherese oder Kortikosteroiden in einer Dosis von mehr als 0,5 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent.
3. Notwendigkeit einer Vasopressor- oder Beatmungsunterstützung, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie durch den EBV-gesteuerten Prozess verursacht wird, für dessen Behandlung EBV-CTLs vorgesehen sind
4. Schwangerschaft
5. Frau im gebärfähigen Alter oder Mann mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden
6. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten
7. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen allogene Zellen von einem anderen Spender als ihrem HCT- oder SOT-Spender erhalten haben.