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Pilotstudie zu B7-H3 CAR-T bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem und refraktärem Glioblastom

11. Mai 2020 aktualisiert von: Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University

Eine Pilotstudie zu chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen, die auf das B7-H3-Antigen bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem und refraktärem Glioblastom abzielen

Dies ist eine Phase-I-Pilotstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von B7-H3 CAR-T zwischen den Temozolomid-Zyklen bei der Behandlung von Patienten mit Glioblastom, das zurückgekehrt ist oder nicht auf die Standardbehandlung anspricht. Das Antigen B7-H3 wird im Glioblastom einer Untergruppe von Patienten stark exprimiert. B7-H3 CAR-T, hergestellt aus isolierten mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Patienten, kann spezifisch Glioblastomzellen von Patienten angreifen, die B7-H3 exprimieren.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund

  • B7-H3 wird bei 70 % der Patienten mit Glioblastom exprimiert
  • B7-H3 wird in normalen Geweben nicht exprimiert, insbesondere nicht im Zentralnervensystem. Daher ist es ein attraktives GBM-Ziel für die CAR-T-Therapie
  • Die Forscher konstruierten einen retroviralen Vektor, der für einen chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, der auf B7-H3 abzielt und den CAR-Transfer in Patienten-T-Zellen mit hoher Effizienz vermitteln kann.

Ziele

  • Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der intratumoralen/intrarebroventrikulären Injektion von B7-H3 CAR-T bei Anwendung zwischen Temozolomid-Zyklen
  • Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) von R/R-GBM-Patienten, die zwischen Temozolomid-Zyklen mit B7-H3 CAR-T behandelt wurden, mit den historischen Temozolomid-Daten
  • Zugriff auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von B7-H3 CAR-T zwischen den Temozolomid-Zyklen

Design

Die autologen T-Zellen des Patienten werden aktiviert und mit Retrovirus transduziert, das B7-H3 CAR enthält. CAR-T-Zellen werden ex vivo vermehrt und den Patienten über eine intratumorale oder intrazerebroventrikuläre Injektion durch einen Ommaya-Katheter infundiert. Geplant sind 3 Injektionen von CAR-T in zwei verschiedenen Dosierungen im Abstand von 1-2 Wochen. Die CAR-T-Injektionen erfolgen zwischen den Temozolomid (TMZ)-Zyklen. Die Behandlung mit Temozolomid im Zyklus der CAR-T-Injektionen wird beendet und im nächsten Zyklus wieder aufgenommen. Patienten können nach Ermessen des leitenden Prüfarztes und des Onkologen zusätzliche CAR-T-Zyklen erhalten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

12

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
    • Zhejiang
      • Hangzhou, Zhejiang, China, 310009
        • Rekrutierung
        • the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 71 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters.
  • Histologisch gesicherte Diagnose eines Glioblastoms (GBM) Grad IV der Weltgesundheitsorganisation (WHO).
  • Die klinische Pathologie bestätigt die B7-H3-positive Tumorexpression durch Immunhistochemie (IHC) bei der anfänglichen Tumorpräsentation oder rezidivierenden Erkrankung (H-Score >= 50).
  • Rezidivierende/refraktäre Erkrankung, bestätigt durch Röntgennachweis nach Standardtherapie.
  • Geeignet für die chirurgische Platzierung des Ommaya-Katheters.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 0 oder 1 (muss vor intratumoraler oder intrazerebroventrikulärer Injektion bestätigt werden)
  • >= 8 Wochen nach Abschluss der Erstlinien-Strahlentherapie
  • >= 6 Wochen nach Abschluss der Nitroharnstoff-Chemotherapie
  • >= 14 Tage nach Abschluss von Temozolomid oder einer anderen Chemotherapie
  • 2 Wochen Auswaschzeit nach Abschluss der zielgerichteten Therapie mit damit verbundenen unerwünschten Ereignissen (AE) zu Studienbeginn (4 Wochen für Bevacizumab).
  • Patienten mit anderen chronischen UE liegen im Ermessen des Prüfarztes
  • Blutkörperchenzahl: Leukozytenzahl (WBC) >= 2000/μl; Neutrophilenzahl >= 1500/μl; Blutplättchen >= 100 x 103/μl; Hämoglobin >= 9,0 g/dl
  • Serumkreatinin 30 ml/min/1,73 m2
  • Alanin-Transaminase (ALT)
  • Lungenfunktion: Sauerstoffsättigung (O2) >= 92 % in Raumluft und Dyspnoe < CTCAE-Grad 1
  • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % durch Multigated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm
  • Normale Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR)
  • Guter Blutgefäßzustand für Leukapherese
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum
  • Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, innerhalb eines Jahres nach der Infusion von B7-H3 CAR-T eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden oder auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten

Ausschlusskriterien:

  • Andere aktive bösartige Erkrankungen in den letzten 2 Jahren außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, vollständig chirurgisch entfernter niedriggradiger Tumor, posttherapeutischer Prostatakrebs im begrenzten Stadium, durch Biopsie bestätigtes In-situ-Zervixkarzinom, PAP-Test bestätigte intraepitheliale Plattenepithelläsionen
  • Der Teilnehmer unterzieht sich anderen Anti-Tumor-Therapien oder plant die Durchführung anderer Anti-Tumor-Therapien
  • Der Teilnehmer ist systematisch steroidabhängig oder erwartet, mit systematischem Steroid behandelt zu werden
  • Aktives Immunschwächevirus (HIV) oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virusinfektion
  • Aktive Infektion durch Pilze, Bakterien und/oder Viren
  • Bekannte Vorgeschichte der folgenden Herzerkrankungen in den letzten 6 Monaten:
  • Die New York Heart Association (NYHA) definierte Herzinsuffizienz Grad III oder IV, kardiale Angioplastie, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris und andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Bekannte Vorgeschichte und/oder klinisch erkennbare Erkrankungen des zentralen Nervensystems: Krampfanfälle, epileptische Anfälle, Aphasie, Lähmung, Schlaganfall, schwere Hirnschädigung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankungen, organisches Hirnsyndrom und psychiatrische Erkrankungen
  • Autoimmunerkrankungen
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Therapeutische Kortikosteroiddosen innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese oder 72 Stunden vor der B7-H3-CAR-T-Infusion
  • Zytotoxische Chemotherapie ohne Lymphozytotoxizität innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese, außer wenn die Behandlung für mehr als 3 Halbwertszeiten des Arzneimittels unterbrochen wurde
  • Lymphozytotoxische Chemotherapie (Cyclophosphamid, Ifosfamid und Bendamustin) innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese
  • Andere klinische Studienmedikamente innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese, außer dass das Medikament keine Wirkung hat oder die Krankheit fortgeschritten ist und die Behandlung für mehr als 3 Halbwertszeiten des Medikaments unterbrochen wurde
  • Strahlentherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Leukapherese
  • Vorherige Versuche mit CAR-T oder einer anderen Zelltherapie
  • Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken mit klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
  • Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: B7-H3 CAR-T
Die Patienten erhalten regelmäßige Temozolomid-Behandlungszyklen mit 5 Behandlungstagen und 23 Tagen Pause. Zwischen den Behandlungszyklen mit Temozolomid werden 3 Infusionen von B7-H3 CAR-T im Abstand von 1-2 Wochen angewendet. Die Behandlung mit Temozolomid während B7-H3-CAR-T-Infusionen wird beendet und nach der CAR-T-Infusion wieder aufgenommen.
Arzneimittel: B7-H3 CAR-T
Das B7-H3 CAR-T wird über eine intratumorale oder intrazerebroventrikuläre Injektion durch einen Ommaya-Katheter zwischen den Temozolomid-Zyklen verabreicht. Temozolomid wird während der Infusion von B7-H3 CAR-T abgesetzt
Andere Namen:
  • BP102
Arzneimittel: Temozolomid
Temozolomid wird den Patienten alle 5 Tage im Abstand von 23 Tagen oral verabreicht. Die Anfangsdosis beträgt 150 mg/m2 am ersten Tag und 200 mg/m2 für den Rest, wenn keine Toxizität beobachtet wird. Wenn 200 mg/m2 toxisch sind, kehrt das Medikament auf 150 mg/m2 zurück oder wird gestoppt.
Andere Namen:
  • TMZ

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse
Zeitfenster: 12 Wochen
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und Arten von unerwünschten Ereignissen, wie von CTCAE v4.0 bewertet
12 Wochen
Maximal verträgliche Dosis (MTD)
Zeitfenster: 12 Wochen
Die höchste Dosis von B7-H3 CAR-T, die keine gezielte dosislimitierende Toxizität verursacht
12 Wochen
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
Kaplan-Meier-Methoden werden verwendet, um das mediane OS zu schätzen
2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: 2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
Kaplan-Meier-Methoden werden verwendet, um das mediane PFS zu schätzen. Die Progression wird durch die Kriterien des Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) definiert
2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Pharmakokinetik (PK) von B7-H3 CAR-T
Zeitfenster: 12 Wochen
Spitzenkonzentration (Cmax) von B7-H3 CAR-T im peripheren Blut (PB) und in der Rückenmarksflüssigkeit (CSF)
12 Wochen
Die Pharmakokinetik (PK) von B7-H3 CAR-T
Zeitfenster: 12 Wochen
Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von B7-H3 CAR-T im peripheren Blut (PB) und in der Rückenmarksflüssigkeit (CSF)
12 Wochen
Ansprechen auf die Krankheit (ORR, CR, PR, DOR)
Zeitfenster: 2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre
Die objektive Ansprechrate (ORR) wird durch Vergleich mit der Ausgangs-Magnetresonanztomographie von RANO bewertet. Complete Response (CR) ist das Verschwinden aller messbaren und nicht messbaren Erkrankungen für mindestens 4 Wochen. Partial Response (PR) ist >/= 50 % Abnahme der Läsionen für mindestens 4 Wochen. Die Dauer des Ansprechens (DOR) ist die Zeit zwischen dem anfänglichen Ansprechen auf die Behandlung und dem anschließenden Fortschreiten der Erkrankung.
2 Jahre, ggf. bis 15 Jahre

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zytokinspiegel in PB und CSF
Zeitfenster: 12 Wochen
Die Konzentration von Zytokinen (IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-γ) in PB und CSF
12 Wochen
T-Zell-Phänotyp
Zeitfenster: 12 Wochen
Die chimären Antigenrezeptor-positiven (CAR+) T-Zell- und Gedächtnis-/Effektor-T-Zell-Prozentsätze und Zellzahlen, die im peripheren Blut (PB) und in der zerebralen Rückenmarksflüssigkeit (CSF) nachgewiesen wurden. Zur Beschreibung von Persistenz und Ausbreitung werden statistische und graphische Methoden eingesetzt
12 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University

Mitarbeiter

BoYuan RunSheng Pharma (Hangzhou) Co., Ltd.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. Juni 2020

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. Mai 2022

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Juli 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

4. Februar 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Mai 2020

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

12. Mai 2020

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Mai 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Mai 2020

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SAHZJU-BP102

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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