Eine Phase-1b-Studie zu ZN-c3 bei chinesischen Probanden

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor Beginn von studienbezogenen Verfahren, die nicht als Behandlungsstandard gelten.
2. Alter ≥ 18 Jahre oder das gesetzliche Mindestalter für Erwachsene (je nachdem, welches höher ist) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.

3. Angemessene hämatologische und Organfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert:

   1. ANC ≥ 1,5 × 109/l; ausgenommen Messungen, die innerhalb von 7 Tagen nach täglicher Verabreichung von Filgrastim/Sargramostim oder innerhalb von 3 Wochen nach Verabreichung von Pegfilgrastim durchgeführt wurden.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l; ausgenommen Messungen, die innerhalb von 3 Tagen nach der Transfusion von Blutplättchen erhalten wurden.
   3. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn Leberfunktionsstörungen auf zugrunde liegende Lebermetastasen zurückzuführen sind, sind AST und ALT ≤ 5 x ULN.
   4. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3 × ULN bei Morbus Gilbert.
   5. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min.
4. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin-Test haben.
5. Männliche Probanden und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine wirksame Verhütungsmethode gemäß institutionellem Standard vor der ersten Dosis und für 90 Tage nach der letzten Dosis von ZN-c3 anzuwenden.
6. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
7. Bereitschaft zu ausreichendem Sonnenschutz (Verwendung von Sonnencreme oder Sonnenschutzkleidung oder Begrenzung der Sonnenexposition).
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
9. Die Probanden müssen einen soliden Tumor mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung haben, der gegenüber der Standardtherapie refraktär ist oder für den keine Standardtherapie verfügbar ist, oder der Proband ist für Standardtherapie(n) nicht geeignet.
10. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RECIST-Version 1.1.
11. Probanden mit fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, die gegenüber der Standardtherapie refraktär sind oder für die keine Standardtherapie verfügbar ist, oder die für die Standardtherapie(n) nicht geeignet sind.

Ausschlusskriterien:

1. Jede der folgenden Behandlungsinterventionen innerhalb des angegebenen Zeitrahmens vor Tag 1 von Zyklus 1:

   1. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen (der chirurgische Einschnitt sollte vor der Verabreichung des Studienmedikaments vollständig verheilt sein).
   2. Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen; Wenn das Bestrahlungsportal jedoch ≤ 5 % der Knochenmarksreserve abdeckt, ist der Proband unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie förderfähig.
   3. Jede vorherige systemische Therapie, unabhängig vom Stoppdatum, aber der Proband muss sich von einer früheren Toxizität auf die Zulassungswerte erholt haben.
   4. Autologe oder allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 3 Monaten.
   5. Gegenwärtige Anwendung eines Prüfpräparats, von dem nicht erwartet wird, dass es durch die erste Dosis des Studienmedikaments beseitigt wird, oder von dem gezeigt wurde, dass es längere Nebenwirkungen hat. Die Probanden sollten sich von den Nebenwirkungen bis Grad 0 oder 1 (außer Alopezie) erholt haben.

2. Eine schwere Krankheit oder Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden:

   1. Hirnmetastasen, die eine sofortige Behandlung erfordern oder klinisch oder radiologisch instabil sind (d. h. seit < 1 Monat stabil sind). Wenn sie Steroide erhalten, müssen die Probanden mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile bis abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten.
   2. Leptomeningeale Erkrankung, die eine sofortige Behandlung erfordert oder voraussichtlich erfordert.
   3. Myokardinsuffizienz jeglicher Ursache (z. Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, signifikante Klappenfunktionsstörung, hypertensive Herzkrankheit und dekompensierte Herzinsuffizienz), die zu einer Herzinsuffizienz gemäß den Kriterien der New York Heart Association (Klasse III oder IV) führt.
   4. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
   5. Signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich der Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, Notwendigkeit einer IV-Ernährung, aktives Magengeschwür, chronischer Durchfall oder Erbrechen, die nach Einschätzung des Ermittlers als klinisch signifikant angesehen werden, oder frühere chirurgische Eingriffe, die die Absorption beeinträchtigen.
   6. Aktive oder unkontrollierte Infektion. Probanden mit einer Infektion, die behandelt werden (antibiotische, antimykotische oder antivirale Behandlung), können in die Studie aufgenommen werden, müssen jedoch für ≥ 72 Stunden fieberfrei und hämodynamisch stabil sein.
3. Ungelöste Toxizität von Grad > 1, die auf vorherige Therapien zurückzuführen ist (ausgenommen Neuropathie, Alopezie oder Hautpigmentierung Grad 2).
4. Vorherige Therapie mit ZN-c3 oder bekannte Überempfindlichkeit gegen ZN-c3-ähnliche Medikamente in der Klasse.
5. Vorherige Therapie mit einem WEE1-Hemmer.
6. Schwangere oder stillende Frauen (einschließlich Beendigung der Laktation) oder Frauen im gebärfähigen Alter, die innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben.
7. Patienten mit aktiven (unkontrollierten, metastasierten) Zweitmalignomen oder Patienten, die eine Therapie benötigen.
8. Personen, die vom Ermittler als ungeeignet als Studienteilnehmer eingestuft werden.
9. 12-Kanal-EKG, das ein korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) von > 450 ms zeigt, außer bei Patienten mit atrioventrikulären Schrittmachern oder anderen Erkrankungen (z. B. Rechtsschenkelblock), die die QT-Messung ungültig machen.
10. Anamnese oder aktueller Nachweis eines angeborenen Long-QT-Syndroms.
11. Verabreichung von starken und moderaten CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sowie starken und moderaten P-gp-Inhibitoren.
12. Patienten mit aktiver HBV- und HCV-Infektion: Die HBV-DNA ist höher als die Obergrenze des Referenzwerts, wenn Anti-HBC-positiv, die Kopienzahl des HCV-Virus die Untergrenze der Nachweismethode überschreitet.
13. Eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder Serum-Anti-HIV-positiv.