Un estudio de fase 1b de ZN-c3 en sujetos chinos

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no se considere estándar de atención.
2. Edad ≥ 18 años o la edad adulta mínima legal (la que sea mayor) en el momento del consentimiento informado.

3. Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes criterios:

   1. RAN ≥ 1,5 × 109/L; excluyendo las mediciones obtenidas dentro de los 7 días posteriores a la administración diaria de filgrastim/sargramostim o dentro de las 3 semanas posteriores a la administración de pegfilgrastim.
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; excluyendo las mediciones obtenidas dentro de los 3 días posteriores a la transfusión de plaquetas.
   3. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × límite superior normal (ULN). Si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepáticas subyacentes, AST y ALT ≤ 5 x LSN.
   4. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3 × ULN en el caso de la enfermedad de Gilbert.
   5. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 60 ml/min.
4. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta en suero negativa.
5. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz según el estándar institucional antes de la primera dosis y durante 90 días después de la última dosis de ZN-c3.
6. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
7. Voluntad de practicar una protección solar adecuada (uso de protector solar o ropa protectora contra el sol o limitación de la exposición al sol).
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1
9. Los sujetos deben tener un tumor sólido con enfermedad avanzada o metastásica, refractario a la terapia estándar o para quienes no hay una terapia estándar disponible, o el sujeto no es elegible para la(s) terapia(s) estándar.
10. Enfermedad medible o evaluable según RECIST versión 1.1.
11. Sujetos con enfermedad avanzada o metastásica, refractaria a la terapia estándar o para quienes no hay terapia estándar disponible, o el sujeto no es elegible para la(s) terapia(s) estándar.

Criterio de exclusión:

1. Cualquiera de las siguientes intervenciones de tratamiento dentro del marco de tiempo especificado antes del Día 1 del Ciclo 1:

   1. Cirugía mayor dentro de los 28 días (la incisión quirúrgica debe estar completamente cicatrizada antes de la administración del fármaco del estudio).
   2. Radioterapia dentro de los 21 días; sin embargo, si el portal de radiación cubrió ≤ 5% de la reserva de médula ósea, el sujeto es elegible independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia.
   3. Cualquier terapia sistémica anterior, independientemente de la fecha de finalización, pero el sujeto debe haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de la toxicidad previa.
   4. Trasplante autólogo o alogénico de células madre en un plazo de 3 meses.
   5. Uso actual de un agente en investigación que no se espera que desaparezca con la primera dosis del fármaco del estudio o que ha demostrado tener efectos secundarios prolongados. Los sujetos deberían haberse recuperado de los efectos secundarios a un Grado 0 o 1 (excepto alopecia).

2. Una enfermedad o condición médica grave que incluye, entre otras, las siguientes:

   1. Metástasis cerebrales que requieren tratamiento inmediato o son clínica o radiológicamente inestables (es decir, han estado estables durante < 1 mes). Si reciben esteroides, los sujetos deben recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 1 semana antes de la inscripción.
   2. Enfermedad leptomeníngea que requiere o se anticipa que requerirá tratamiento inmediato.
   3. Insuficiencia miocárdica de cualquier causa (p. miocardiopatía, cardiopatía isquémica, disfunción valvular significativa, cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardiaca congestiva) que dan lugar a insuficiencia cardiaca según los criterios de la New York Heart Association (clase III o IV).
   4. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apropiado para participar en este estudio.
   5. Anomalías gastrointestinales significativas, incluida la incapacidad para tomar medicamentos orales, necesidad de alimentación intravenosa, úlcera péptica activa, diarrea crónica o vómitos considerados clínicamente significativos a juicio del investigador, o procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción.
   6. Infección activa o no controlada. Los sujetos con una infección que reciben tratamiento (tratamiento con antibióticos, antifúngicos o antivirales) pueden ingresar al estudio, pero deben estar afebriles y hemodinámicamente estables durante ≥ 72 horas.
3. Toxicidad no resuelta de Grado > 1 atribuida a cualquier terapia anterior (excluyendo neuropatía de Grado 2, alopecia o pigmentación de la piel).
4. Terapia previa con ZN-c3 o hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco similar a ZN c3 en clase.
5. Terapia previa con un inhibidor de WEE1.
6. Mujeres embarazadas o lactantes (incluido el cese de la lactancia) o mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en suero positiva dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
7. Sujetos con segundas neoplasias malignas activas (no controladas, metastásicas) o que requieran tratamiento.
8. Individuos que el investigador considere inadecuados como sujetos de estudio.
9. ECG de 12 derivaciones que demuestra un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) de > 450 mseg, excepto para sujetos con marcapasos auriculoventricular u otras condiciones (p. ej., bloqueo de rama derecha) que invalidan la medición de QT.
10. Historia o evidencia actual de síndrome de QT largo congénito.
11. Administración de inhibidores e inductores potentes y moderados de CYP3A4, así como inhibidores potentes y moderados de P-gp.
12. Pacientes con infección activa por VHB y VHC: el ADN del VHB es más alto que el límite superior del valor de referencia si el anti-HBC positivo, el número de copias del virus VHC excede el límite inferior del método de detección.
13. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o suero anti-VIH positivo.