Prüfung von Bevacizumab, Erlotinib und Atezolizumab auf Nierenkrebs im fortgeschrittenen Stadium

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen haben:

  • Eine Diagnose von HLRCC mit einer histologischen oder zytologischen Bestätigung von RCC im Einklang mit dieser Diagnose (Kohorte 1) ODER
  • Zytologisch oder histologisch bestätigtes sporadisches/Nicht-HLRCC-papilläres Nierenzellkarzinom (Kohorte 2)
• Die Patienten müssen ein fortgeschrittenes RCC mit messbarer Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als >= 20 mm (> = 2 cm) durch Röntgen-Thorax oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. Um als pathologisch vergrößert und messbar zu gelten, muss ein Lymphknoten >= 15 mm (>= 1,5 cm) in der kurzen Achse sein
• Die Patienten dürfen nicht mehr als zwei vorherige Therapien erhalten haben, die auf den VEGF-Signalweg abzielen, und keine vorherige Bevacizumab-Therapie im metastasierten/fortgeschrittenen Setting. Keine vorherige Behandlung mit PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren im metastasierten/fortgeschrittenen Setting. Für die Eignung ist keine vorherige Therapie erforderlich
• Alter >= 12 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (< 3 x Obergrenze des Referenzbereichs bei Patienten mit bekannter/vermuteter Gilbert-Krankheit)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutioneller ULN (oder = < 5 x Obergrenze des Referenzbereichs, falls in Betracht gezogen in Zusammenhang mit Leber- oder Knochenmetastasen durch den Hauptprüfarzt stehen [PI])

• Alkalische Phosphatase = < 2,5 x institutioneller ULN (oder = < 5 x Obergrenze des Referenzbereichs, wenn der PI einen Zusammenhang mit Leber- oder Knochenmetastasen annimmt)

  • Hinweis: Für pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) wird die ULN für alkalische Phosphatase als 390 IE/l für Männer und 320 IE/l für Frauen definiert

• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2

  • Hinweis: Für pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) werden die folgenden Kreatinin-Grenzwerte verwendet. Patienten mit einem Kreatininwert, der diesen Schwellenwert überschreitet, benötigen weitere Tests mit einer Bestätigung von GFR >= 40, entweder bestimmt durch 24-Stunden-Urinsammlung oder durch radioisotopenbasierte nuklearmedizinische Untersuchung
  • Alter: 12 bis < 13 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (männlich); 1.2 (weiblich)
  • Alter: 13 bis < 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (männlich); 1.4 (weiblich)

  • Alter: 16 bis < 18 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 1,7 (männlich); 1.4 (weiblich)

    • Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet, wobei die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) veröffentlichten Daten zur Kindergröße und Körpergröße verwendet wurden.
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten erhalten, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression/Rezidiv für >= 3 Monate zeigt und der Patient nicht mehr als eine physiologische Dosis von Steroiden benötigt
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden invasiven Malignität, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Die Auswirkungen der Studienmedikamente auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen alle Frauen und Männer im gebärfähigen Alter zustimmen, eine angemessene Verhütung anzuwenden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Abstinenz, Barrieremethoden, hormonelle Verhütungsmittel [Antibabypillen, Injektionen oder Implantate], Intrauterinpessar [IUP], Eileiterunterbindung, Vasektomie) vor Studieneintritt und für 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie und 6 Monate nach Abschluss der Verabreichung der Studienmedikamente eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Die Probanden müssen archivierten Gewebeblock oder ungefärbtes Tumorgewebe bereitstellen oder bereit sein, sich einer Biopsie zu unterziehen, um Proben für die retrospektive zentrale pathologische Überprüfung zu sammeln
• Die Fähigkeit des Probanden oder Elternteils/Erziehungsberechtigten zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung oder Probanden mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC) zu unterzeichnen, wenn sie von einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) vertreten werden

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Zyklus 1, Tag 1, einer Chemotherapie, Strahlentherapie oder größeren Operation unterzogen haben. Operationswunden müssen vor Beginn der Therapie geheilt werden. Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1. Jede Kräutertherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt werden
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5 oder bis zu einem gemäß anderen Abschnitten der Aufnahme zulässigen Niveau aufweisen). /Ausschlusskriterien) mit Ausnahme von Alopezie oder Elektrolytanomalien, die vor Beginn der Behandlung auf =< Grad 1 korrigiert werden können
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit oder zur Prämedikation vor radiologischen Studien), können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
• Hyperkalzämie > Grad 1 des CTCAE v5, die vor Beginn der Behandlung nicht korrigiert wird
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie erhalten. Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankung der Schilddrüse , Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide sind nicht erforderlich)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • HINWEIS: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) verabreicht werden.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schlecht eingestellter Bluthochdruck mit mindestens 2-mal erhöhtem Blutdruck innerhalb einer Woche vor Behandlungsbeginn (Erwachsene: systolischer Ruheblutdruck über 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg. Kinder [< 18 Jahre]: Blutdruck [BP] >= das 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht bei mindestens zwei Mal im Abstand von 24 Stunden trotz optimaler medizinischer Versorgung)
• Patienten mit vorheriger allogener Knochenmarktransplantation oder vorheriger solider Organtransplantation
• Vorgeschichte von anaphylaktischen oder schweren allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienwirkstoffe zurückzuführen sind
• Patienten mit Myokardinfarkt, gastrointestinaler (GI) Perforation/Fistel, intraabdominalem Abszess oder zerebrovaskulären Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
• Dokumentierte Baseline-Proteinurie > 1000 mg/Tag bei 24-Stunden-Urinsammlung. Nur bei Patienten mit einer Proteinurie von 1+ oder höher bei der Urinanalyse (UA) und einem Spoturin-Protein:Kreatinin-Verhältnis von > 0,5 wird eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Quantifizierung der Proteinurie durchgeführt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Studienmedikamente das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben können. Da nach der Behandlung der Mutter mit Studienmedikamenten ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Studienmedikamenten behandelt wird
• Schwere, nicht heilende Wunde oder Geschwür; Knochenbruch innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn
• Begleittherapie mit potenten Inhibitoren von CYP450 3A4 (z. Ketoconazol, Verapamil usw.) oder starke CYP3A4-Induktoren oder mit starken CYP450 1A2-Inhibitoren (Fluorchinolon-Antibiotika, einschließlich Ciprofloxacin, Levofloxacin und Norfloxacin; Ticlopidin, Cimetidin, Amiodaron usw.), die diese Medikamente vor Beginn der Studie nicht absetzen oder ändern können Behandlung
• Patienten, die Tabak- oder Nikotinprodukte verwenden und die Verwendung dieser Produkte für die Dauer der Studienbehandlung nicht einstellen können