Test di Bevacizumab, Erlotinib e Atezolizumab per il carcinoma renale in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere:

  • Una diagnosi di HLRCC con una conferma istologica o citologica di RCC coerente con questa diagnosi (Coorte 1) OPPURE
  • Carcinoma renale papillare sporadico/non HLRCC confermato citologicamente o istologicamente (Coorte 2)
• I pazienti devono avere RCC avanzato con malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e asse corto per lesioni linfonodali) come >= 20 mm (> = 2 cm) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico. Per essere considerato patologicamente ingrossato e misurabile, un linfonodo deve essere >= 15 mm (>= 1,5 cm) in asse corto
• I pazienti non devono aver ricevuto più di due regimi precedenti mirati alla via del VEGF e nessuna precedente terapia con bevacizumab nell'impostazione metastatica/avanzata. Nessun precedente trattamento con inibitori PD-1 o PD-L1 nel setting metastatico/avanzato. Non è richiesta alcuna terapia precedente per l'ammissibilità
• Età >= 12 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (< 3 x limite superiore dell'intervallo di riferimento in pazienti con malattia di Gilbert nota/sospetta)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale (o =< 5 x limite superiore dell'intervallo di riferimento se considerato essere correlato a metastasi epatiche o ossee dal ricercatore principale [PI])

• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN istituzionale (o =< 5 x limite superiore dell'intervallo di riferimento se considerato correlato a metastasi epatiche o ossee dal PI)

  • Nota: per i pazienti pediatrici (età < 18 anni), l'ULN per la fosfatasi alcalina sarà definito come 390 UI/L per i maschi e 320 UI/L per le femmine

• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 30 ml/min/1,73 m^2

  • Nota: per i pazienti pediatrici (< 18 anni di età) verranno utilizzate le seguenti soglie di creatinina. I pazienti con una creatinina che supera questa soglia richiederanno ulteriori test con una conferma di GFR >= 40 come determinato dalla raccolta delle urine delle 24 ore o dalla valutazione della medicina nucleare basata sui radioisotopi
  • Età: da 12 a < 13 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)

  • Età: da 16 a < 18 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)

    • I valori di soglia della creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR, utilizzando i dati sulla lunghezza e la statura dei bambini pubblicati dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione/recidiva per >= 3 mesi e il paziente non richiede più più di una dose fisiologica di steroidi
• I pazienti con un tumore maligno invasivo precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Gli effetti dei farmaci in studio sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, tutte le donne e gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (inclusi ma non limitati a astinenza, metodi di barriera, contraccettivi ormonali [pillola anticoncezionale, iniezioni o impianti], dispositivo intrauterino [IUD], legatura delle tube, vasectomia) prima dell'ingresso nello studio e per 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione dei farmaci in studio
• I soggetti devono fornire un blocco di tessuto archiviato o tessuto tumorale non colorato o essere disposti a sottoporsi a biopsia per raccogliere campioni per la revisione patologica centrale retrospettiva
• La capacità di comprensione del soggetto o genitore/tutore e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o soggetti con ridotta capacità decisionale (IDMC) se rappresentati da un legale rappresentante (LAR)

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia o chirurgia maggiore entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima del ciclo 1, giorno 1. Le ferite chirurgiche devono essere guarite prima di iniziare la terapia. Sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia a base di erbe > 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1. Tutta la terapia a base di erbe deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1
  • Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v] 5 o a un livello consentito in altre sezioni di inclusione /criteri di esclusione) ad eccezione dell'alopecia o delle anomalie elettrolitiche che possono essere corrette a =< grado 1 prima dell'inizio del trattamento
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea o per scopi di premedicazione prima degli studi radiologici)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Ipercalcemia > grado 1 del CTCAE v5 che non viene corretta prima dell'inizio del trattamento
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica. È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. Metastasi ossee o osteoporosi)

• Storia di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, malattia autoimmune della tiroide , vasculite o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • NOTA: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono antibiotici per via endovenosa, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Ipertensione scarsamente controllata con almeno 2 occasioni di pressione arteriosa elevata entro una settimana prima dell'inizio del trattamento (Adulti: pressione arteriosa sistolica a riposo superiore a 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mmHg. Pediatrico [< 18 anni]: pressione arteriosa [PA] >= 95° percentile per età, altezza e sesso in almeno due occasioni separate da un periodo di 24 ore nonostante una gestione medica ottimale)
• Pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organo solido
• Storia di reazioni anafilattiche o gravi reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli agenti in studio
• Pazienti con infarto miocardico, perforazione/fistola gastrointestinale (GI), ascesso intraaddominale o accidenti cerebrovascolari entro 6 mesi prima del ciclo 1, giorno 1
• Proteinuria al basale documentata > 1000 mg/die alla raccolta delle urine delle 24 ore. Solo i pazienti con proteinuria 1+ o superiore all'analisi delle urine (UA) e un rapporto proteine ​​urinarie spot:creatinina > 0,5 saranno sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per la quantificazione della proteinuria
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché i farmaci in studio possono avere il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con i farmaci oggetto dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con i farmaci oggetto dello studio
• Ferita o ulcera grave, non cicatrizzante; frattura ossea nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento
• Terapia concomitante con potenti inibitori del CYP450 3A4 (ad es. ketoconazolo, verapamil, ecc.) o potenti induttori del CYP3A4 o con potenti inibitori del CYP450 1A2 (antibiotici fluorochinolonici inclusi ciprofloxacina, levofloxacina e norfloxacina; ticlopidina, cimetidina, amiodarone, ecc.) che non possono interrompere o modificare questi farmaci prima dell'inizio dello studio trattamento
• - Pazienti che usano tabacco o prodotti a base di nicotina e non possono interrompere l'uso di questi prodotti per la durata del trattamento in studio