Teste de Bevacizumabe, Erlotinibe e Atezolizumabe para Câncer de Rim em Estágio Avançado

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter:

  • Um diagnóstico de HLRCC com confirmação histológica ou citológica de RCC consistente com este diagnóstico (Coorte 1) OU
  • Carcinoma de células renais papilar esporádico/não HLRCC confirmado citologicamente ou histologicamente (Coorte 2)
• Os pacientes devem ter CCR avançado com doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (> = 2 cm) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico. Para ser considerado patologicamente aumentado e mensurável, um linfonodo deve ter >= 15 mm (>= 1,5 cm) no eixo curto
• Os pacientes devem ter recebido não mais do que dois regimes anteriores direcionados à via VEGF e nenhuma terapia anterior com bevacizumabe no cenário metastático/avançado. Nenhum tratamento anterior com inibidores de PD-1 ou PD-L1 no cenário metastático/avançado. Nenhuma terapia anterior é necessária para elegibilidade
• Idade >= 12 anos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (< 3 x limite superior do intervalo de referência em pacientes com doença de Gilbert conhecida/suspeita)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional (ou =< 5 x limite superior do intervalo de referência, se considerado estar relacionado com metástases hepáticas ou ósseas pelo investigador principal [PI])

• Fosfatase alcalina =< 2,5 x LSN institucional (ou =< 5 x limite superior do intervalo de referência se considerado relacionado a metástases hepáticas ou ósseas pelo IP)

  • Nota: Para pacientes pediátricos (< 18 anos de idade), o LSN para fosfatase alcalina será definido como 390 UI/L para homens e 320 UI/L para mulheres

• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2

  • Observação: Para pacientes pediátricos (< 18 anos de idade), serão utilizados os seguintes limites de creatinina. Pacientes com creatinina que exceda esse limite precisarão de mais testes com confirmação de TFG >= 40, conforme determinado por coleta de urina de 24 horas ou por avaliação de medicina nuclear baseada em radioisótopos
  • Idade: 12 a < 13 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)

  • Idade: 16 a < 18 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)

    • Os valores limiares de creatinina nesta tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG, utilizando dados de estatura e comprimento da criança publicados pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão/recorrência por >= 3 meses e o paciente não precisar mais do que uma dose fisiológica de esteróides
• Pacientes com malignidade invasiva prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, todas as mulheres e homens em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada (incluindo, entre outros, abstinência, métodos de barreira, contraceptivos hormonais [pílulas anticoncepcionais, injeções ou implantes], dispositivo intrauterino [DIU], laqueadura tubária, vasectomia) antes da entrada no estudo e por 6 meses após a conclusão da terapia do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo e 6 meses após a conclusão da administração dos medicamentos do estudo
• Os indivíduos devem fornecer bloco de tecido de arquivo ou tecido tumoral não corado ou estar dispostos a se submeter a biópsia para coletar amostras para revisão retrospectiva da patologia central
• A capacidade do sujeito ou pai/responsável de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito ou sujeitos com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) se forem representados por um representante legalmente autorizado (LAR)

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, radioterapia ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes do ciclo 1, dia 1. As feridas cirúrgicas devem ser cicatrizadas antes do início da terapia. No entanto, as seguintes terapias são permitidas:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Fitoterapia > 1 semana antes do ciclo 1, dia 1. Toda terapia com ervas deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do ciclo 1, dia 1
  • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1 do Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versão [v] 5 ou a um nível permitido em outras seções de inclusão /critérios de exclusão) com exceção de alopecia ou anormalidades eletrolíticas que podem ser corrigidas para =< grau 1 antes do início do tratamento
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea ou para fins de pré-medicação antes de estudos radiológicos) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
• Hipercalcemia > grau 1 do CTCAE v5 que não é corrigida antes do início do tratamento
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática. O uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido

• Histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, doença autoimune da tireoide , vasculite ou glomerulonefrite

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteroides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas da condição subjacente nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • NOTA: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa que requer antibióticos intravenosos, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Hipertensão mal controlada com pelo menos 2 ocasiões de pressão arterial elevada dentro de uma semana antes do início do tratamento (Adultos: pressão arterial sistólica em repouso superior a 140 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 90 mmHg. Pediátrico [< 18 anos]: Pressão arterial [PA] >= percentil 95 para idade, altura e sexo em pelo menos duas ocasiões separadas por um período de 24 horas, apesar do tratamento médico ideal)
• Pacientes com transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio
• História de reações anafiláticas ou alérgicas graves atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes do estudo
• Pacientes com infarto do miocárdio, perfuração/fístula gastrointestinal (GI), abscesso intra-abdominal ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes do ciclo 1, dia 1
• Proteinúria basal documentada > 1.000 mg/dia na coleta de urina de 24 horas. Somente pacientes com proteinúria de 1+ ou mais no exame de urina (AU) e uma relação spot de proteína:creatinina na urina > 0,5 serão submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para quantificação da proteinúria
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque as drogas do estudo podem ter potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os medicamentos do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com os medicamentos do estudo
• Ferida ou úlcera grave que não cicatriza; fratura óssea dentro de 3 meses antes do início do tratamento
• Terapia concomitante com inibidores potentes do CYP450 3A4 (por exemplo, cetoconazol, verapamil, etc.) ou indutores potentes do CYP3A4 ou com inibidores potentes do CYP450 1A2 (antibióticos fluoroquinolonas, incluindo ciprofloxacina, levofloxacina e norfloxacina; ticlopidina, cimetidina, amiodarona, etc.) que não podem descontinuar ou alterar esses medicamentos antes do início do estudo tratamento
• Pacientes que usam produtos de tabaco ou nicotina e não podem interromper o uso desses produtos durante o tratamento do estudo