Testování bevacizumabu, erlotinibu a atezolizumabu na rakovinu ledvin v pokročilém stadiu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít:

  • Diagnóza HLRCC s histologickým nebo cytologickým potvrzením RCC v souladu s touto diagnózou (Kohorta 1) NEBO
  • Cytologicky nebo histologicky potvrzený sporadický/non-HLRCC papilární karcinom ledviny (Kohorta 2)
• Pacienti musí mít pokročilé RCC s měřitelným onemocněním, definovaným jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (> = 2 cm) rentgenem hrudníku nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření. Aby byla lymfatická uzlina považována za patologicky zvětšenou a měřitelnou, musí být >= 15 mm (>= 1,5 cm) v krátké ose
• Pacienti nesměli dostat více než dva předchozí režimy zaměřené na dráhu VEGF a žádnou předchozí léčbu bevacizumabem v metastatickém/pokročilém stavu. Žádná předchozí léčba inhibitory PD-1 nebo PD-L1 u metastatického/pokročilého stavu. Pro způsobilost není nutná žádná předchozí terapie
• Věk >= 12 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (< 3 x horní hranice referenčního rozmezí u pacientů se známou/suspektní Gilbertovou chorobou)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN (nebo =< 5 x horní hranice referenčního rozmezí, pokud je to považováno za souviset s metastázami v játrech nebo kostech hlavním zkoušejícím [PI])

• Alkalická fosfatáza = < 2,5 x institucionální ULN (nebo = < 5 x horní hranice referenčního rozmezí, pokud se PI považuje za související s jaterními nebo kostními metastázami)

  • Poznámka: U dětských pacientů (< 18 let) bude ULN pro alkalickou fosfatázu definována jako 390 IU/l pro muže a 320 IU/l pro ženy

• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2

  • Poznámka: U pediatrických pacientů (< 18 let) budou použity následující prahové hodnoty kreatininu. Pacienti s kreatininem, který překračuje tuto hranici, budou vyžadovat další testování s potvrzením GFR >= 40, jak je stanoveno buď 24hodinovým sběrem moči, nebo hodnocením nukleární medicíny na základě radioizotopů
  • Věk: 12 až < 13 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2 (muži); 1.2 (žena)
  • Věk: 13 až < 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5 (muži); 1.4 (žena)

  • Věk: 16 až < 18 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,7 (muži); 1.4 (žena)

    • Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC).
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese/recidivy po dobu >= 3 měsíců a pacient již nepotřebuje více než fyziologickou dávku steroidů
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou invazivní malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí všechny ženy a muži ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (mimo jiné včetně abstinence, bariérových metod, hormonální antikoncepce [antikoncepční pilulky, injekce nebo implantáty], nitroděložní tělísko [IUD], podvázání vejcovodů, vasektomie) před vstupem do studie a po dobu 6 měsíců po dokončení studijní terapie. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií a 6 měsíců po ukončení podávání studovaných léků
• Subjekty musí poskytnout archivní tkáňový blok nebo neobarvenou nádorovou tkáň nebo být ochotni podstoupit biopsii za účelem odběru vzorků pro retrospektivní centrální patologický přehled
• Schopnost subjektu nebo rodiče/opatrovníka porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas nebo subjekty se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), pokud jsou zastoupeny zákonným zástupcem (LAR)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, radioterapii nebo větší chirurgický zákrok během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před 1. cyklem, dnem 1. Chirurgické rány musí být před zahájením léčby zhojeny. Jsou však povoleny následující terapie:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
  • Bylinná terapie > 1 týden před cyklem 1, den 1. Veškerá bylinná terapie musí být přerušena alespoň 1 týden před cyklem 1, dnem 1
  • Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před 1. cyklem, 1. den
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají zbytkovou toxicitu > stupeň 1 Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody [CTCAE] verze [v]5 nebo na úroveň povolenou v jiných částech zahrnutí /vylučovací kritéria) s výjimkou alopecie nebo elektrolytových abnormalit, které lze upravit na =< stupeň 1 před zahájením léčby
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným prostředkem během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu [IFN]-alfa nebo interleukinu [IL]-2) během 6 týdnů před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, den 1

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu pro nevolnost nebo pro účely premedikace před radiologickými studiemi).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Hyperkalcémie > 1. stupeň CTCAE v5, která není upravena před zahájením léčby
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii. Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningové počítačové tomografii hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Špatně kontrolovaná hypertenze s alespoň 2 případy zvýšeného krevního tlaku během týdne před zahájením léčby (Dospělí: klidový systolický krevní tlak vyšší než 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 90 mmHg. Pediatričtí [< 18 let]: Krevní tlak [BP] >= 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví alespoň ve dvou případech oddělených 24hodinovým obdobím navzdory optimálnímu lékařskému řízení)
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů
• Anamnéza anafylaktických nebo závažných alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studované látky
• Pacienti s infarktem myokardu, gastrointestinální (GI) perforací/píštělí, intraabdominálním abscesem nebo cerebrovaskulárními příhodami během 6 měsíců před cyklem 1, den 1
• Dokumentovaná výchozí proteinurie > 1000 mg/den při 24hodinovém sběru moči. Pouze pacienti s proteinurií 1+ nebo vyšší při analýze moči (UA) a poměrem proteinu:kreatinin v moči > 0,5 podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantifikaci proteinurie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože studované léky mohou mít potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky
• Závažná, nehojící se rána nebo vřed; zlomeniny kosti během 3 měsíců před zahájením léčby
• Souběžná léčba silnými inhibitory CYP450 3A4 (např. ketokonazol, verapamil atd.) nebo silnými induktory CYP3A4 nebo se silnými inhibitory CYP450 1A2 (fluorochinolonová antibiotika včetně ciprofloxacinu, levofloxacinu a norfloxacinu; tiklopidin, cimetidin, amiodaron atd.), kteří nemohou přerušit nebo změnit tyto léky před zahájením léčby léčba
• Pacienti, kteří užívají tabákové nebo nikotinové výrobky a nemohou přestat užívat tyto výrobky po dobu trvání studijní léčby