Pruebas de bevacizumab, erlotinib y atezolizumab para el cáncer de riñón en estadio avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener:

  • Un diagnóstico de HLRCC con una confirmación histológica o citológica de RCC consistente con este diagnóstico (Cohorte 1) O
  • Carcinoma papilar de células renales esporádico/no HLRCC confirmado citológica o histológicamente (Cohorte 2)
• Los pacientes deben tener CCR avanzado con enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm (> = 2 cm) por radiografía de tórax o >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico. Para ser considerado agrandado patológicamente y medible, un ganglio linfático debe tener >= 15 mm (>= 1,5 cm) en el eje corto
• Los pacientes no deben haber recibido más de dos regímenes previos dirigidos a la vía VEGF y ningún tratamiento previo con bevacizumab en el entorno metastásico/avanzado. Sin tratamiento previo con inhibidores de PD-1 o PD-L1 en el entorno metastásico/avanzado. No se requiere terapia previa para la elegibilidad
• Edad >= 12 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (< 3 x límite superior del rango de referencia en pacientes con enfermedad de Gilbert conocida/sospechada)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional (o =< 5 x límite superior del rango de referencia si se considera estar relacionado con metástasis hepáticas o óseas según el investigador principal [PI])

• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN institucional (o =< 5 x límite superior del rango de referencia si el PI considera que está relacionado con metástasis hepáticas o óseas)

  • Nota: Para pacientes pediátricos (< 18 años), el ULN para fosfatasa alcalina se definirá como 390 UI/L para hombres y 320 UI/L para mujeres

• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2

  • Nota: Para pacientes pediátricos (< 18 años de edad) se utilizarán los siguientes umbrales de creatinina. Los pacientes con una creatinina que supere este umbral requerirán pruebas adicionales con una confirmación de GFR >= 40 según lo determinado por la recolección de orina de 24 horas o con una evaluación de medicina nuclear basada en radioisótopos.
  • Edad: 12 a < 13 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)

  • Edad: 16 a < 18 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)

    • Los valores de umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG, utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión/recurrencia durante >= 3 meses y el paciente ya no requiere más de una dosis fisiológica de esteroides
• Los pacientes con una neoplasia maligna invasiva previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, todas las mujeres y hombres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (incluidos, entre otros, abstinencia, métodos de barrera, anticonceptivos hormonales [píldoras, inyecciones o implantes anticonceptivos], dispositivo intrauterino [DIU], ligadura de trompas, vasectomía) antes del ingreso al estudio y durante 6 meses después de completar la terapia del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio y 6 meses después de completar la administración de los medicamentos del estudio.
• Los sujetos deben proporcionar un bloque de tejido de archivo o tejido tumoral sin teñir o estar dispuestos a someterse a una biopsia para recolectar muestras para una revisión patológica central retrospectiva
• La capacidad del sujeto o padre/tutor para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito o sujetos con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) si están representados por un representante legalmente autorizado (LAR)

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes del ciclo 1, día 1. Las heridas quirúrgicas deben curarse antes de iniciar la terapia. Sin embargo, se permiten las siguientes terapias:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Terapia a base de hierbas > 1 semana antes del ciclo 1, día 1. Toda la terapia a base de hierbas debe suspenderse al menos 1 semana antes del ciclo 1, día 1
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del ciclo 1, día 1
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v]5 o hasta un nivel permitido bajo otras secciones de inclusión /criterios de exclusión) con la excepción de alopecia o anomalías electrolíticas que pueden corregirse a =< grado 1 antes de iniciar el tratamiento
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas o con fines de premedicación antes de los estudios de radiología) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Hipercalcemia > grado 1 del CTCAE v5 que no se corrige antes de iniciar el tratamiento
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)

• Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad tiroidea autoinmune , vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • NOTA: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Hipertensión mal controlada con al menos 2 ocasiones de presión arterial elevada dentro de una semana antes del inicio del tratamiento (Adultos: presión arterial sistólica en reposo superior a 140 mmHg o presión arterial diastólica superior a 90 mmHg. Pediátrico [< 18 años]: Presión arterial [PA] >= el percentil 95 para edad, altura y género en al menos dos ocasiones separadas por un período de 24 horas a pesar del manejo médico óptimo)
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Antecedentes de reacciones anafilácticas o alérgicas graves atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio
• Pacientes con infarto de miocardio, perforación/fístula gastrointestinal (GI), absceso intraabdominal o accidentes cerebrovasculares en los 6 meses anteriores al ciclo 1, día 1
• Proteinuria inicial documentada > 1000 mg/día en la recolección de orina de 24 horas. Solo los pacientes con proteinuria de 1+ o más en el análisis de orina (AU) y una proporción de proteína:creatinina en orina puntual de > 0,5 se someterán a una recolección de orina de 24 horas para cuantificar la proteinuria.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque los medicamentos del estudio pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los medicamentos del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con los medicamentos del estudio.
• Úlcera o herida grave que no cicatriza; fractura ósea en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento
• Terapia concomitante con inhibidores potentes de CYP450 3A4 (p. ketoconazol, verapamilo, etc.) o inductores potentes de CYP3A4 o con inhibidores potentes de CYP450 1A2 (antibióticos de fluoroquinolona que incluyen ciprofloxacina, levofloxacina y norfloxacina; ticlopidina, cimetidina, amiodarona, etc.) que no pueden suspender o cambiar estos medicamentos antes del inicio del estudio tratamiento
• Pacientes que usan productos de tabaco o nicotina y no pueden dejar de usar estos productos durante la duración del tratamiento del estudio.