Testowanie bewacizumabu, erlotynibu i atezolizumabu w zaawansowanym stadium raka nerki

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć:

  • Rozpoznanie HLRCC z histologicznym lub cytologicznym potwierdzeniem RCC zgodnym z tym rozpoznaniem (kohorta 1) LUB
  • Potwierdzony cytologicznie lub histologicznie sporadyczny/nie-HLRCC brodawkowaty rak nerkowokomórkowy (kohorta 2)
• Pacjenci muszą mieć zaawansowany RCC z mierzalną chorobą, zdefiniowaną jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian w węzłach) wynosząca >= 20 mm (> = 2 cm) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Aby uznać go za patologicznie powiększony i mierzalny, węzeł chłonny musi mieć >= 15 mm (>= 1,5 cm) w osi krótkiej
• Pacjenci muszą otrzymać nie więcej niż dwa wcześniejsze schematy ukierunkowane na szlak VEGF i nie mogą być wcześniej leczeni bewacyzumabem w leczeniu przerzutów/zaawansowanych. Brak wcześniejszego leczenia inhibitorami PD-1 lub PD-L1 w leczeniu przerzutów/zaawansowanej choroby. Do zakwalifikowania nie jest wymagana żadna wcześniejsza terapia
• Wiek >= 12 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (< 3 x górna granica zakresu referencyjnego u pacjentów ze stwierdzoną/podejrzewaną chorobą Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (lub =< 5 x górna granica mieć związek z przerzutami do wątroby lub kości przez głównego badacza [PI])

• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x ULN w placówce (lub =< 5 x górna granica zakresu referencyjnego, jeśli PI uzna, że ​​jest związana z przerzutami do wątroby lub kości)

  • Uwaga: W przypadku pacjentów pediatrycznych (w wieku < 18 lat) górna granica normy dla fosfatazy alkalicznej zostanie określona jako 390 j.m./l dla mężczyzn i 320 j.m./l dla kobiet

• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2

  • Uwaga: W przypadku pacjentów pediatrycznych (w wieku < 18 lat) zastosowane zostaną następujące progi kreatyniny. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny przekraczającym ten próg będą wymagać dalszych badań z potwierdzeniem GFR >= 40 na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu lub oceny medycyny nuklearnej opartej na radioizotopach
  • Wiek: od 12 do < 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,2 (mężczyźni); 1,2 (kobieta)
  • Wiek: od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,5 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)

  • Wiek: od 16 do < 18 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,7 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)

    • Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli zostały wyprowadzone ze wzoru Schwartza do szacowania GFR, z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji/nawrotu przez >= 3 miesiące, a pacjent nie wymaga już więcej niż fizjologiczną dawkę steroidów
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym inwazyjnym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• U pacjentów ze stwierdzoną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub w przeszłości leczonych środkami kardiotoksycznymi należy wykonać kliniczną ocenę ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Wpływ badanych leków na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu wszystkie kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (w tym między innymi abstynencji, metod barierowych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych [pigułek antykoncepcyjnych, zastrzyków lub implantów], wazektomii) przed włączeniem do badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu badanej terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem i 6 miesięcy po zakończeniu podawania badanych leków
• Pacjenci muszą dostarczyć archiwalny blok tkanki lub niewybarwioną tkankę nowotworową lub wyrazić chęć poddania się biopsji w celu pobrania próbek do retrospektywnego centralnego przeglądu patomorfologicznego
• Zdolność uczestnika lub rodzica/opiekuna do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody lub osoby z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), jeśli są reprezentowane przez przedstawiciela ustawowego (LAR)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię lub poważną operację w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed cyklem 1, dzień 1. Rany pooperacyjne muszą być wygojone przed rozpoczęciem terapii. Dozwolone są jednak następujące terapie:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
  • Terapia ziołowa > 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1. Wszelka terapia ziołowa musi zostać przerwana co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1
  • Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1
• Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają toksyczność resztkową > 1. stopnia według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]5) lub do poziomu dozwolonego w innych sekcjach włączenia /kryteria wykluczenia) z wyjątkiem łysienia lub zaburzeń elektrolitowych, które można skorygować do =< stopnia 1 przed rozpoczęciem leczenia
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem [IFN]-alfa lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 6 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

  • Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności lub w ramach premedykacji przed badaniami radiologicznymi) mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Hiperkalcemia > 1. stopnia wg CTCAE v5, która nie została skorygowana przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii. Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).

• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym i bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie stosowania miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnego działania lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • UWAGA: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się wyłącznie w sezonie grypowym (od około października do marca)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja wymagająca dożylnego podawania antybiotyków, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Źle kontrolowane nadciśnienie z co najmniej 2 przypadkami podwyższonego ciśnienia krwi w ciągu tygodnia przed rozpoczęciem leczenia (Dorośli: spoczynkowe ciśnienie skurczowe powyżej 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 90 mmHg. Dzieci [< 18 lat]: ciśnienie krwi [BP] >= 95. percentyl dla wieku, wzrostu i płci w co najmniej dwóch przypadkach w odstępie 24 godzin pomimo optymalnego postępowania medycznego)
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego
• Historia reakcji anafilaktycznych lub ciężkich reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanych środków
• Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego, perforacją/przetoką przewodu pokarmowego, ropniem wewnątrzbrzusznym lub incydentami naczyniowo-mózgowymi w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
• Udokumentowany wyjściowy białkomocz > 1000 mg/dobę podczas 24-godzinnej zbiórki moczu. Tylko pacjenci z białkomoczem 1+ lub większym w badaniu moczu (UA) i punktowym stosunkiem białka do kreatyniny w moczu > 0,5 zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowego oznaczenia białkomoczu
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ badane leki mogą mieć potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona badanymi lekami
• Poważna, niegojąca się rana lub wrzód; złamania kości w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
• Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP450 3A4 (np. ketokonazol, werapamil itp.) lub silnymi induktorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami CYP450 1A2 (antybiotyki fluorochinolonowe, w tym cyprofloksacyna, lewofloksacyna i norfloksacyna; tyklopidyna, cymetydyna, amiodaron itp.), którzy nie mogą odstawić ani zmienić tych leków przed rozpoczęciem badania leczenie
• Pacjenci, którzy używają wyrobów tytoniowych lub nikotynowych i nie mogą zaprzestać ich używania na czas trwania badanego leku