Eine Studie über multiparametrische MRT und pHLIP® ICG in der Brustkrebs-Bildgebung während der Operation

Dies ist eine klinische Phase-I//IIa-First-in-Human-Studie mit einer Einzeldosis von intravenösem pHLIP® ICG zur intraoperativen Bildgebung von Tumoren bei Brustkrebspatientinnen, die sich einer brusterhaltenden Operation unterziehen. Brustkrebs ist eine komplexe Erkrankung mit bemerkenswerter Heterogenität. Trotz der Komplexität der Brustkrebsbiologie liegt der Fokus ihrer Befragung bisher ausschließlich auf der Molekularbiologie und der Krebsgenomik. Ziel dieser klinischen Studie ist die Entwicklung und Umsetzung eines ganzheitlichen Ansatzes zur Beurteilung der Tumormikroumgebung mit Bildgebung der Tumorazidität mit präoperativer multiparametrischer MRT (mpMRI) und neuartiger intraoperativer Nahinfrarot-Fluoreszenz-Bildgebung (NIRF) pHLIP® ICG.

In Phase I werden alle zugelassenen Patienten einer präoperativen Standard-of-Care-Diagnose- und Forschungs-MRT bei 3T unterzogen, wobei neuartige MRT-Untersuchungssequenzen für die umfassende Beurteilung der nicht-invasiven, kontrastfreien präoperativen Beurteilung des TME-Säuregehalts und des funktionellen Tumorvolumens verwendet werden . Es ist kein zusätzlicher MRT-Untersuchungstermin erforderlich, da neue Untersuchungssequenzen (ca. 20 Minuten Gesamterfassungszeit) unmittelbar nach dem Standard-of-Care-Staging-MRT erfasst werden, während sich der Patient noch auf dem Scannerbett befindet.

Einen Tag vor der Operation (12-36 Stunden vor der Operation), vor der pHLIP® ICG-Injektion, wird Blut für die CBC- und CMP-Analyse entnommen und Urin für die Urinanalyse gesammelt. Anschließend erhalten die Patienten eine intravenöse Einzeldosis pHLIP® ICG, die anlässlich der präoperativen Tumorlokalisation von einem der Radiologen im Protokoll verabreicht wird. Der Zeitpunkt der Verabreichung wird dokumentiert. Somit ist kein zusätzlicher Patientenbesuch für die pHLIP-ICG-Injektion erforderlich. Pharmakokinetische (PK) Blutproben (2–4 ml) werden nach 5 Minuten, 30 ± 5, 60 ± 10, 120 ± 10, 180 ± 10 und 300 ± 10 Minuten und am nächsten Tag (spätestens nach 36 Stunden) entnommen. nach pHLIP® ICG-Injektion. Das Sammeln von PK-Proben zu anderen als den nominellen Zeitpunkten gilt nicht als Protokollverstoß oder -abweichung.

Die Patienten werden am Tag der Verabreichung von pHLIP® ICG für 3 Stunden nach der Injektion auf mögliche akute unerwünschte Ereignisse überwacht. Die Vitalfunktionen (HF, BP, Temperatur, RR, Pulsoximeter) werden alle 15 Minuten eine Stunde lang und dann stündlich für insgesamt 3 Stunden nach der Injektion überwacht. Die EKG-Überwachung erfolgt 5, 30 ± 5 und 60 ± 10 Minuten nach der Verabreichung. Am nächsten Tag kehrt der Patient zur geplanten Operation ins Krankenhaus zurück. Vor der Operation wird Blut für die CBC- und CMP-Analyse und den letzten PK-Punkt entnommen, und Urin wird für die Urinanalyse gesammelt. Der Operationszeitpunkt wird dokumentiert. Der Patient wird innerhalb von 7-14 Tagen nach der Operation zu einer routinemäßigen postoperativen Untersuchung zurückkehren, und während des Besuchs wird Blut entnommen, um die Leberfunktion (ALT, AST, Bilirubin, Albumin und Kreatinin) zu beurteilen. Die Überwachung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wird 30-40 Tage lang durch Überprüfung der Krankenakte fortgesetzt.

Während der Operation wird eine intraoperative Bildgebung mit pHLIP® ICG NIRF durchgeführt. Zusätzlich zur intraoperativen NIRF-Bildgebung wird auch eine ex vivo pHLIP® ICG NIRF-Bildgebung an exzidierten Lumpektomie-Proben, Margin-Shaves und exzidierten Lymphknoten durchgeführt. Alle exzidierten Proben werden außerdem standardmäßigen histopathologischen Analysen unterzogen. Zusätzlich zur standardmäßigen Histopathologie wird bei einer Untergruppe von Patienten (n=6) eine immunhistochemische Analyse an entnommenen Proben durchgeführt, um das immunhistochemische Protokoll für Phase IIa zu optimieren. Die chirurgische Resektion wird auf der Grundlage der Ergebnisse der Standarddiagnostik durchgeführt, d. h. Mammographie, Sonographie, MRT und intraoperative Palpation. Chirurgen werden gegenüber den Ergebnissen der Forschungs-MRT geblendet. Basierend auf den Ergebnissen von Untersuchungs-MR-Sequenzen und/oder pHLIP® ICG NIRF-Bildgebung wird kein zusätzliches Gewebe entfernt. Chirurgen verwenden das pHLIP® ICG-Signal nicht, um chirurgische Entscheidungen zu treffen.

In Phase IIa werden wir ein Software-Upgrade für die SPY-PHI-Systeme (SPY-QP-Fluoreszenzbewertungssoftware) verwenden, das eine relative Quantifizierung in Echtzeit (d. h. relative Fluoreszenzwerte) und Visualisierungstools (d.h. Farbkarten) auf dem SPY-PHI-Gerät. Die Software erkennt den Beginn und die Stabilität des Fluoreszenzsignals innerhalb des Sichtfelds und zeigt die Intensität des Fluoreszenzsignals als Farbkarte und Prozentwert relativ zu einer vom Benutzer festgelegten Referenz an. SPY-QP kann als zusätzliches intraoperatives Hilfsmittel eingesetzt werden, um geschultes medizinisches Fachpersonal bei der Beurteilung der Fluoreszenzreaktion im Gewebe während verschiedener chirurgischer Eingriffe zu unterstützen. Der Kliniker behält die letztendliche Verantwortung für das Stellen der relevanten Diagnose auf der Grundlage seines klinischen Urteils und seiner Standardpraxis.