68Ga-PSMA-617 PET/CT für PSMA-exprimierenden Tumor: eine pragmatische Studie

In entwickelten Ländern wie Kanada ist Prostatakrebs die am häufigsten diagnostizierte und die dritttödlichste Krebsart bei Männern. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von Prostatakrebs im niedrigen Stadium führt zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von nahezu 100 %. Trotz erheblicher Fortschritte auf diesem Gebiet in den letzten Jahren stellen fortgeschrittene und metastasierte Prostatakrebserkrankungen jedoch weiterhin eine klinische Herausforderung sowohl für die Beurteilung als auch für die Behandlung dar.

FDG-PET zählt insgesamt zu den besten diagnostischen Instrumenten für fortgeschrittene Krebsarten und weist eine sehr geringe Sensitivität für Prostatakrebs auf. Tatsächlich sind diese Läsionen nicht nur meist hypometabolisch und indolent, sondern auch die lokregionale Beurteilung wird durch die Nähe der hintergrunderzeugenden, radiometabolitenreichen Blase stark beeinträchtigt. Andere bildgebende Verfahren wie die Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT) schneiden nicht besser ab und weisen zudem eine relativ geringe Sensitivität und Spezifität auf. Daher wurden alternative PET-Tracer entwickelt, um metastasierten Prostatakrebs besser beurteilen zu können. Einer der frühesten Versuche erfolgte mit von Cholin abgeleiteten Tracern (entweder mit 11C oder 18F markiert), die überlegene diagnostische Eigenschaften als FDG zeigten, aber je nach Lokalisation der Läsionen immer noch einen Empfindlichkeitsbereich von schlecht bis ausgezeichnet aufwiesen. Kürzlich erwies sich das Aminosäureanalogon 18F-Fluciclovin (Axumin) als vielversprechend, da es eine geringe renale Ausscheidung und eine hohe Aufnahme in den Prostatatumor aufweist, was zu einer deutlich verbesserten Empfindlichkeit führte. Obwohl sowohl Cholin als auch Fluciclovin eine präzise Diagnose von Prostatakrebs ermöglichen, liefern sie jedoch nicht viele Informationen über die Prognose der Krankheit oder die Wirksamkeit gezielter Therapien.

Das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) ist ein Transmembran-Glykoprotein mit enzymatischen Aktivitäten wie Folathydroxylase und Glutamatcarboxypeptidase. Es wurde erstmals berichtet, dass PSMA bei mehr als 90 % der Prostatakrebserkrankungen stark exprimiert wird. Darüber hinaus ist die PSMA-Expression bei Prostatatumoren proportional zur Plasmakonzentration des routinemäßig ermittelten Prostata-spezifischen Antigens (PSA), das derzeit das wichtigste Screening- und Behandlungs-Follow-up-Instrument für Prostatakrebs darstellt. Eine Überexpression von PSMA tritt am häufigsten bei hochgradigen und metastasierten Erkrankungen sowie bei kastrationsresistenten Krebsarten auf. Daher stellt PSMA ein Ziel der Wahl für eine Bildgebungsmodalität dar, die auf die Prognose und Behandlungsbewertung von Prostatakrebs sowie für eine gezielte Endoradiotherapie abzielt.

Eine hohe PSMA-Expression wurde auch im Neovaskulatursystem der meisten soliden Tumoren beobachtet, insbesondere bei Brust-, Lungen- und Magen-Darm-Krebs. Es wurde berichtet, dass 68Ga-PSMA-PET die Erkennung von Nicht-Prostatakrebs mit hoher Aufnahme ermöglicht. Kürzlich zeigte ein vorläufiger klinischer Bericht, dass Brustkrebs mit 68Ga-PSMA problemlos abgebildet werden kann, wobei die höchste Erkennungsrate beim dreifach negativen Subtyp beobachtet wurde. Während 68Ga-PSMA bisher hauptsächlich bei Prostatakrebs untersucht wurde, belegen zunehmende Beweise seine Anwendbarkeit auch bei den meisten soliden Krebsarten.

In den letzten Jahren wurden viele peptidomimetische Verbindungen als PSMA-spezifische Liganden entwickelt, beispielsweise PSMA-11, PSMA-617 und PSMA-1007. Letzteres wird kovalent mit 18F radioaktiv markiert, wohingegen die meisten anderen Moleküle für die Markierung mit einem Radiometall wie 64Cu oder 68Ga auf ihre Chelatoreinheit angewiesen sind. Zu den Hauptvorteilen der Verwendung einer Chelator-haltigen Verbindung gehören die einfache Markierung und Reinigung sowie die Möglichkeit, alternativ mit therapeutischen Radiometallen wie 177Lu oder 225Ac zu markieren, um ein theranostisches Paar mit PET-fähigen Isotopen mit demselben Molekülgerüst zu bilden. Insbesondere PSMA-617, markiert mit 68Ga für die PET-Bildgebung und mit 225Ac für die Therapie, zeigte ein erstaunliches Potenzial in einer Kohorte von fortgeschrittenem Prostatakrebs.

Ziel der aktuellen Studie ist es, die Verwendung von zyklotronproduziertem 68Ga als Chelat in PSMA-617 für die Diagnose, Prognose und Behandlung von PSMA-überexprimierenden Krebsarten zu untersuchen. Die relativen Leistungen und das Sicherheitsprofil des in unserem Zentrum im Zyklotron hergestellten 68Ga-PSMA-617 mit den verfügbaren klinischen Daten aus der Literatur. Darüber hinaus werden die Sensitivität, Spezifität und diagnostische Leistung von 68Ga-PSMA-617 mit dem aktuellen Behandlungsstandard für die Diagnostik und Nachsorge von PSMA+-Krebs verglichen.

TUMOREN, DIE MIT 68GA-PSMA-617-PET/CT VISUALISIERBAR SIND Die Empfindlichkeit von 68Ga-PSMA-617-PET/CT variiert wahrscheinlich je nach Tumorgrad, PSA-Blutspiegel und abhängig von der PSMA-Dichte in den Tumoren. PSMA wird von gesundem Prostatagewebe exprimiert, jedoch auf einem Ausgangsniveau im Vergleich zur bei Prostatakrebs festgestellten Überexpression. Hohe PSMA-Werte wurden unter anderem auch bei den meisten Gliomen, Lungen-, Magen-Darm-, Leber-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Schilddrüsenkrebs festgestellt. Daher wird erwartet, dass 68Ga-PSMA-617 eine präzise Erkennung und Nachverfolgung all dieser Indikationen ermöglicht.

Eine hohe Aufnahme wird in den Speicheldrüsen erwartet; Solche Herde sollten nicht mit Tumorläsionen verwechselt werden.

KLINISCHE ANWENDUNGEN

Bei der Behandlung von PSMA-überexprimierenden Krebsarten wird die 68Ga-PSMA-617-PET/CT für Folgendes empfohlen oder wird derzeit untersucht:

• Krankheitsstadium
• Nachsorge von Patienten mit bekannter Erkrankung zur Erkennung einer verbleibenden, wiederkehrenden oder fortschreitenden Erkrankung (Restaging)
• Bestimmen Sie den PSMA-Status auch visuell, indem Sie semiquantitative Parameter wie den standardisierten Aufnahmewert (SUV) verwenden.
• Überwachung des Ansprechens auf die Therapie

ELIMINIERUNGSWEG 68Ga-PSMA-617 wird schnell aus dem Blut entfernt. Die arterielle Aktivitätseliminierung erfolgt biexponentiell und nach 12 Stunden werden im Serum oder Urin keine radioaktiven Metaboliten nachgewiesen. Die Aufnahme von 68Ga-PSMA-617 in den Tumor nimmt im Laufe der Zeit stetig zu. Die Ausscheidung erfolgt sowohl über den Harn als auch über den hepatobiliären Weg.