Verringerung der Anämie in der Schwangerschaft in Indien: die RAPIDIRON-Studie (RAPIDIRON)

Anämie ist ein weltweites Problem, wobei Eisenmangel die häufigste Ursache ist. Wenn Anämie während der Schwangerschaft auftritt, erhöht sich das Risiko für unerwünschte Folgen bei Mutter, Fötus und Neugeborenen, einschließlich Müttersterblichkeit, Frühgeburten und Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht (LBW), perinatalen und neonatalen Todesfällen und langfristigen Entwicklungsfolgen bei den überlebenden Nachkommen. Anämieraten gehören zu den höchsten in Südasien, und Indiens jüngste National Family Health Survey (NFHS-5) für 2019-21 zeigt, dass Anämie mit Hämoglobin (Hb) <11,0 g/dL über 50 % der schwangeren Frauen betrifft.

Optimales fötales, neonatales und kindliches Gehirnwachstum und optimale Entwicklung erfordern ausreichend Eisen. Frauen mit mittelschwerer bis schwerer Anämie im späten 2. und frühen 3. Schwangerschaftstrimester sind jedoch häufig nicht in der Lage, ihr Eisendefizit auszugleichen. Daher kann trotz aktivem Transport über die Plazenta unzureichendes Eisen auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden, mit daraus resultierenden negativen Folgen, einschließlich einer langfristigen Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung des Neugeborenen.

Seit fast 40 Jahren ist Indiens Erstbehandlung für Anämie in der Schwangerschaft orales Eisen; Nebenwirkungen, schlechte Einhaltung der Tabletteneinnahme und geringe therapeutische Wirkung gehören jedoch zu den Gründen für die Erwägung eines neuen Paradigmas für die Behandlung schwangerer Frauen mit Eisenmangelanämie. Die indische Regierung hat der Verringerung der Prävalenz von Anämie in Indien hohe Priorität eingeräumt, und mehrere Initiativen wurden auf dieses Ziel ausgerichtet. Die neueste Anämiestrategie, die auf früheren Strategien aufbaut und vom Ministerium für Gesundheit und Familienfürsorge unterstützt wird, wurde 2018 in einer Veröffentlichung vorgestellt, Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. Die gleiche Gesamtstrategie bleibt in Kraft, aber einige Änderungen wurden an spezifischen Interventionsrichtlinien vorgenommen. Die aktualisierten Richtlinien können online eingesehen werden. Diese Forschung konzentriert sich insbesondere auf schwangere Frauen, eine der Bevölkerungsgruppen, auf die Anemia Mukt Bharat abzielt, die das Ziel hat, die Prävalenz von Anämie bei Kindern, Jugendlichen und Frauen im gebärfähigen Alter um 3 % pro Jahr zu reduzieren. Die aktuelle Anämiestrategie, die von der RAPIDIRON-Studie unterstützt wird, kann dazu beitragen, Indiens Bemühungen zu erleichtern, das Ziel der Globalen Weltgesundheitsversammlung für 2025 zu erreichen, die Anämie bei Frauen im gebärfähigen Alter um 50 % zu reduzieren.

Reduzierung der Anämie in der Schwangerschaft in Indien: Die RAPIDIRON-Studie ist eine 3-armige, randomisiert-kontrollierte Studie. Die Studienintervention ist eine Einzeldosis einer intravenösen (i.v.) Formulierung – Eisencarboxymaltose in Arm 1 oder Eisenisomaltosid (auch als Eisenderisomaltose bekannt) in Arm 2 – verabreicht zu Beginn des zweiten Schwangerschaftstrimesters zur Behandlung von mittelschwerer Eisenmangelanämie ( IDA). Der dritte Arm ist ein aktiver Vergleichsarm, der aus oralem Eisen besteht, das die Standardbehandlung darstellt. Für diese Studie werden ungefähr 4.320 schwangere Frauen mit mäßiger IDA an vier Forschungsstandorten in den indischen Bundesstaaten Karnataka und Rajasthan mit einem Eins-zu-eins-zu-eins-Verhältnis auf die drei Studienarme randomisiert.

Die beiden Haupthypothesen dieser Studie lauten wie folgt:

1. Schwangere Teilnehmerinnen mit mittelschwerer IDA, denen zufällig zu Beginn des zweiten Schwangerschaftstrimesters intravenöses Eisen (zusätzlich zur derzeit empfohlenen Tagesdosis Folsäure) zugeteilt wird, haben eine höhere Konversionsrate in einen nicht anämischen Status (oder Hb ≥ 11 g/ dL) im letzten Trimenon der Schwangerschaft als Schwangere einem oralen Eisenarm zugeordnet und Eisen- und Folsäuretabletten zur Anämiebehandlung verabreicht; Und
2. Schwangere Teilnehmerinnen, denen intravenöses Eisen zugewiesen wurde, weisen im Vergleich zu Teilnehmern in der Gruppe mit oralem Eisen eine geringere Rate an Geburten mit niedrigem Geburtsgewicht (LBW) auf.

Diese Studie wird in primären und kommunalen Gesundheitszentren (PHCs, CHCS), Krankenhäusern und Geburtseinrichtungen durchgeführt, die sich in den vier Forschungsgebieten in Indien befinden – drei in Karnataka (Bagalkot, Belagavi und Raichur) und eines in Rajasthan (Jaipur). . Die Teilnehmerinnen werden aus schwangeren Frauen rekrutiert, die teilnehmende PHCs und CHCs für die regelmäßige vorgeburtliche Betreuung etwa in der 12. Schwangerschaftswoche besuchen. Die Standardbehandlung für diesen Besuch umfasst eine Blutprobenanalyse zur Bestimmung des Hämoglobin (Hb)-Spiegels, der als Vorauswahlinstrument für diese Studie dient. Schwangere mit Hämoglobinkonzentrationen < 7 g/dL sind von der Teilnahme ausgeschlossen und werden zur Untersuchung an eine Einrichtung überwiesen. Schwangere Frauen mit einem Hb zwischen 7 und 10,4 g/dl werden auf verbleibende Eignungskriterien untersucht, über die Studie aufgeklärt und erhalten die Möglichkeit zur Einwilligung. Wenn die anfänglichen Eignungskriterien erfüllt sind und die Einwilligung erteilt wurde, wird Blut entnommen und in ein zentrales Studienkrankenhaus transportiert, um eine mittelschwere Anämie (7–9,9 g/dl) und einen Eisenmangelstatus (Serum-Ferritin <30 ng/ml und/oder TSAT) zu bestätigen <20%). Wenn eine potenzielle Teilnehmerin basierend auf diesen Laborparametern immer noch geeignet ist, wird sie zu einem anschließenden Studienbesuch (#2) in einem der assoziierten Krankenhäuser für einen Schwangerschafts-Dating-Ultraschall eingeladen, um das letzte der Zulassungskriterien zu bestätigen. Dieser zweite Besuch sollte etwa in der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche erfolgen. Diejenigen, die nach dem Dating-Ultraschall in Frage kommen, werden für die Randomisierung zwischen 14 und 17 Wochen in Betracht gezogen.

Der Studienbesuch Nr. 3 ist absichtlich so konzipiert, dass er zwischen der 14. und 17. Schwangerschaftswoche stattfindet, um den Empfehlungen des Ministeriums für Gesundheit und Familienfürsorge zur Schwangerschaftsvorsorge zu entsprechen. Bei diesem Besuch werden alle Einschluss- und Ausschlusskriterien angewendet, um die endgültige Eignung für die weitere Studienteilnahme und Randomisierung zu bestimmen. Geeignete Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1:1 auf jeden der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Randomisierung wird nach Einschreibung nach Forschungsbereich geschichtet, wobei die vier indischen Forschungsbereiche die vier Randomisierungsschichten umfassen. Einzelheiten des Randomisierungsalgorithmus und des Randomisierungsprozesses werden in einen Randomisierungsplan aufgenommen, der während der Vorbereitungsphase der Studie entwickelt wird.

Alle randomisierten Teilnehmerinnen erhalten eine Einzeldosis eines Entwurmungsmittels, das gemäß den staatlichen Richtlinien im zweiten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen werden sollte. Teilnehmer, die dem oralen Eisenarm zugeordnet sind, erhalten Eisen- und Folsäuretabletten in Übereinstimmung mit den neuesten Anämie-Mukt-Bharat-Behandlungsrichtlinien für Dosierung und Häufigkeit, die online zu finden sind. Teilnehmer, die einem IV-Eisenarm zugeordnet sind, erhalten Folsäuretabletten gemäß der empfohlenen Tagesdosis. IV-Eiseninfusionen werden geplant, idealerweise am selben Tag wie die Randomisierung, bei einem teilnehmenden CHC (obwohl sie bei Bedarf verschoben werden kann, solange sie bis 17 Wochen 0 Tage der Schwangerschaft verabreicht wird).

Beide in dieser Studie verwendeten IV-Eisenformulierungen sind in Indien zugelassen und im Handel erhältlich und wurden aus folgenden Gründen für die Verwendung in dieser Studie ausgewählt: (1) sie ermöglichen Einzeldosis-Infusionen von bis zu 1 g Eisen; (2) sie haben sich in vielen Ländern der Welt als wirksam und verfügbar erwiesen; (3) sie sind mit sehr niedrigen Raten unerwünschter Ereignisse verbunden; (4) qualitativ hochwertige Studien zeigen keinen Unterschied bei schweren Nebenwirkungen zwischen den verfügbaren i.v.-Eisenformulierungen; und (5) es besteht eine größere Wahrscheinlichkeit, dass mehrere Studien verschiedener Einzeldosisformulierungen dazu beitragen werden, die Marktpreise zu senken und zu einer Preisgestaltung im öffentlichen Sektor und einer größeren Nutzung führen. Alle Mitarbeiter, die an der Verabreichung von IV-Eiseninfusionen für diese Studie beteiligt sind, werden gründlich geschult, um sicherzustellen, dass die Infusionen gemäß den Anweisungen des Herstellers verabreicht werden, einschließlich einer empfohlenen Beobachtungszeit nach Abschluss der Infusion (mindestens 30 Minuten). Diese Zeit sollte ausreichen, um arzneimittelbedingte Reaktionen, falls sie auftreten, zu erkennen und angemessen zu behandeln sowie infusionsbezogene Daten genau aufzuzeichnen. Besuch Nr. 4 gilt nur für Teilnehmer, die eine IV-Eisenbehandlung erhalten haben – zwei Wochen nach einer IV-Eisenbehandlung kehren sie zum PHC oder CHC zurück, um eine Blutprobe zur Analyse des Serumphosphatspiegels abzugeben.

Alle Teilnehmerinnen kehren zum PHC oder CHC zurück, um Blutproben bei den Besuchen Nr. 5 (20.–24. Schwangerschaftswoche), Nr. 6 (26.–30. Schwangerschaftswoche) und Nr. 7 (30.–34. Schwangerschaftswoche) abzugeben. Der Zeitpunkt dieser Besuche stimmt mit dem Zeitplan für vorgeburtliche Besuche des Ministeriums für Gesundheit und Familienfürsorge überein, und die Blutprobenanalyse ermöglicht die Beurteilung von Veränderungen des Hämoglobinspiegels und des Eisenmangelstatus während der Schwangerschaft.

Besuch Nr. 8 findet bei der Entbindung/Geburt statt. Es wird erwartet, dass viele Teilnehmer in teilnehmenden PHCs und CHCs entbinden werden, aber einige können andere Geburtseinrichtungen in den Forschungsgebieten nutzen. Für die Zwecke dieser Studie werden die Teilnehmer oder jemand, der sie zur Geburtseinrichtung begleitet, gebeten, ein geschultes mobiles Team (einschließlich einer Krankenschwester und eines Labortechnikers) zu informieren, von dem erwartet wird, dass es sich in der Einrichtung meldet, um den Abschluss der für die Datenerfassung unerlässlichen Datenerfassung sicherzustellen diese Studie umfasst: Blutabnahme bei der Teilnehmerin vor der Entbindung; Entnahme von Nabelschnurblut; Messen von Gewicht und Länge des Neugeborenen; Aufnahmezeit zwischen Geburt und Nabelschnurabklemmen etc.

Der letzte Studienbesuch Nr. 9 findet etwa 42 Tage nach der Entbindung statt. Dies findet im PHC oder CHC der Teilnehmerin statt und umfasst die Entnahme von Blutproben sowie die Durchführung eines Fragebogens zur Lebensqualität und eine Umfrage zum Stillverhalten.