Reduzindo a Anemia na Gravidez na Índia: o Estudo RAPIDIRON (RAPIDIRON)

A anemia é um problema mundial, sendo a deficiência de ferro a causa mais comum. Quando ocorre na gravidez, a anemia aumenta o risco de resultados maternos, fetais e neonatais adversos, incluindo mortalidade materna, partos prematuros e de baixo peso ao nascer (BPN), mortes perinatais e neonatais e sequelas de desenvolvimento de longo prazo na prole sobrevivente. As taxas de anemia estão entre as mais altas do sul da Ásia, e a última Pesquisa Nacional de Saúde da Família da Índia (NFHS-5) para 2019-21 indica que a anemia com hemoglobina (Hb) <11,0 g/dL afeta mais de 50% das mulheres grávidas.

O crescimento e o desenvolvimento óptimo do cérebro fetal, neonatal e infantil requerem ferro adequado. No entanto, mulheres com anemia moderada a grave durante o final do 2º e início do 3º trimestres de gravidez geralmente não conseguem compensar seu déficit de ferro. Assim, apesar do transporte ativo via placenta, ferro insuficiente pode ser transmitido ao feto em desenvolvimento com consequentes sequelas negativas, incluindo comprometimento do neurodesenvolvimento de longo prazo do recém-nascido.

Por quase 40 anos, o tratamento de primeiro nível na Índia para anemia na gravidez tem sido o ferro oral; no entanto, efeitos colaterais, baixa adesão à ingestão de comprimidos e baixo impacto terapêutico estão entre as razões para a consideração de um novo paradigma para o tratamento de gestantes com anemia ferropriva. O governo da Índia deu alta prioridade à redução da prevalência de anemia na Índia, e várias iniciativas foram direcionadas a esse objetivo. A mais recente estratégia de anemia, baseada em estratégias anteriores e apoiada pelo Ministério da Saúde e Bem-Estar Familiar, foi apresentada em uma publicação de 2018, Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. A mesma estratégia geral permanece em vigor, mas algumas mudanças foram feitas em diretrizes de intervenção específicas. As diretrizes atualizadas podem ser visualizadas online. Notavelmente, esta pesquisa se concentra em mulheres grávidas, um dos grupos populacionais visados ​​pelo Anemia Mukt Bharat, que tem o objetivo de reduzir a prevalência de anemia entre crianças, adolescentes e mulheres em idade reprodutiva em 3% ao ano. A atual estratégia de anemia, apoiada pelo RAPIDIRON Trial, pode ajudar a facilitar os esforços da Índia para alcançar uma meta da Assembleia Mundial Mundial da Saúde de 2025 de redução de 50% da anemia entre mulheres em idade reprodutiva.

Redução da Anemia na Gravidez na Índia: o estudo RAPIDIRON é um estudo randomizado controlado de 3 braços. A intervenção do estudo é uma dose única de uma formulação intravenosa (IV) - carboximaltose férrica no braço 1 ou isomaltosídeo férrico (também conhecido como derisomaltose férrica) no braço 2 - administrada no início do segundo trimestre da gravidez para tratamento de anemia moderada por deficiência de ferro ( IDA). O terceiro braço é um braço comparador ativo que consiste em ferro oral, que é o padrão de tratamento. Para este estudo, aproximadamente 4.320 mulheres grávidas com IDA moderada em quatro locais de pesquisa nos estados indianos de Karnataka e Rajasthan serão randomizadas com uma proporção de um para um para um para os três braços do estudo.

As duas hipóteses principais deste ensaio são as seguintes:

1. As participantes grávidas com IDA moderada que são designadas aleatoriamente para receber ferro IV no início do segundo trimestre de gravidez (além da dose diária atualmente recomendada de ácido fólico) terão uma taxa de conversão mais alta para o estado não anêmico (ou Hb ≥ 11g/ dL) no último trimestre de gravidez do que mulheres grávidas designadas para um braço de ferro oral e que forneceram comprimidos de ferro e ácido fólico para tratamento de anemia; e
2. As participantes grávidas designadas para receber ferro IV terão uma taxa menor de partos com baixo peso ao nascer (BPN) em comparação com as participantes do grupo de ferro oral.

Este estudo será realizado em centros de saúde primários e comunitários (PHCs, CHCS), hospitais e instalações de parto localizados nas quatro áreas de pesquisa na Índia - três em Karnataka (Bagalkot, Belagavi e Raichur) e uma em Rajasthan (Jaipur) . As participantes serão recrutadas entre as mulheres grávidas que frequentam os PHCs e CHCs participantes para cuidados pré-natais regulares por volta das 12 semanas de gravidez. O padrão de atendimento para esta visita inclui análise de amostra de sangue para determinar o nível de hemoglobina (Hb), que funcionará como uma ferramenta de pré-triagem para este estudo. As mulheres grávidas com concentrações de hemoglobina <7 g/dL não são elegíveis para participação e serão encaminhadas para uma unidade de saúde para avaliação. As mulheres grávidas com Hb entre 7 e 10,4 g/dL serão avaliadas quanto aos demais critérios de elegibilidade, informadas sobre o estudo e terão a oportunidade de consentir. Se os critérios iniciais de elegibilidade forem atendidos e o consentimento for fornecido, o sangue será coletado e transportado para um hospital de estudo central para confirmar anemia moderada (7 - 9,9 g/dL) e status de deficiência de ferro (ferritina sérica <30 ng/mL e/ou TSAT <20%). Se uma participante em potencial ainda for elegível com base nesses parâmetros laboratoriais, ela será convidada para uma visita de estudo subsequente (nº 2) em um dos hospitais associados para uma ultrassonografia de datação da gravidez para confirmar o último dos critérios de elegibilidade. Esta segunda visita deve ocorrer por volta de 12-16 semanas de gravidez. Aqueles elegíveis após o ultrassom de datação serão considerados para randomização entre 14-17 semanas.

A visita de estudo nº 3 foi intencionalmente planejada para ocorrer entre 14 e 17 semanas de gravidez para coincidir com as recomendações de cuidados pré-natais do Ministério da Saúde e Bem-Estar Familiar. Nesta visita, todos os critérios de inclusão e exclusão serão aplicados para determinar a elegibilidade final para a continuação da participação no estudo e randomização. Os participantes elegíveis serão randomizados em uma proporção de 1:1:1 para cada um dos três braços de tratamento. A randomização será estratificada por inscrição por área de pesquisa, com as quatro áreas de pesquisa indianas compreendendo os quatro estratos de randomização. Detalhes do algoritmo de randomização e do processo de randomização serão incluídos em um Plano de Randomização desenvolvido durante a fase preparatória do estudo.

Todos os participantes randomizados receberão uma dose única de medicamento para desparasitação, que as diretrizes do governo especificam que deve ser tomada no segundo trimestre da gravidez. Os participantes designados para o braço de ferro oral receberão comprimidos de ferro e ácido fólico consistentes com as diretrizes de tratamento de Anemia Mukt Bharat mais recentes para dosagem e frequência encontradas online. Os participantes designados para um braço de ferro IV receberão comprimidos de ácido fólico de acordo com a dosagem diária recomendada. As infusões IV de ferro serão agendadas, idealmente no mesmo dia da randomização, em um CHC participante (embora possa ser adiada, se necessário, desde que seja administrada até 17 semanas e 0 dias de gravidez).

Ambas as formulações de ferro IV usadas neste estudo são aprovadas e estão disponíveis comercialmente na Índia e foram escolhidas para uso neste estudo pelas seguintes razões: (1) permitem infusões de dose única de até 1g de ferro; (2) têm eficácia e disponibilidade comprovadas em muitos países do mundo; (3) estão associados a taxas muito baixas de eventos adversos; (4) estudos de alta qualidade não mostram nenhuma diferença em efeitos colaterais graves entre as formulações de ferro IV disponíveis; e (5) há maior probabilidade de que estudos múltiplos de várias formulações de dose única sejam úteis para reduzir os preços de mercado e levar a preços do setor público e maior utilização. Todos os funcionários envolvidos na administração de infusões IV de ferro para este estudo serão totalmente treinados para garantir que as infusões sejam administradas de acordo com as instruções de rotulagem do fabricante, incluindo um período de observação recomendado após a conclusão da infusão (pelo menos 30 minutos). Este tempo deve ser suficiente para reconhecer e abordar adequadamente quaisquer reações relacionadas ao medicamento, se ocorrerem, bem como registrar com precisão os dados relacionados à infusão. A visita nº 4 aplica-se apenas a participantes que receberam tratamentos com ferro IV - duas semanas após um tratamento com ferro IV, eles retornarão ao PHC ou CHC para fornecer uma amostra de sangue para análise dos níveis séricos de fosfato.

Todas as participantes retornarão à APS ou CHC para fornecer amostras de sangue nas visitas nº 5 (20 a 24 semanas de gravidez), nº 6 (26 a 30 semanas de gravidez) e nº 7 (30 a 34 semanas de gravidez). O horário dessas visitas é consistente com o cronograma de consultas pré-natais do Ministério da Saúde e Bem-Estar Familiar, e a análise de amostras de sangue permitirá a avaliação das mudanças nos níveis de hemoglobina e deficiência de ferro durante a gravidez.

A visita nº 8 ocorrerá no parto/nascimento. Espera-se que muitas participantes tenham partos em PHCs e CHCs participantes, mas algumas podem utilizar outras instalações de parto nas áreas de pesquisa. Para os fins deste estudo, será solicitado às participantes ou a alguém que as acompanhe até o local de parto que informem uma equipe móvel treinada (incluindo uma enfermeira e um técnico de laboratório) que deverá comparecer ao local para garantir a conclusão da coleta de dados essenciais para este estudo incluindo: coleta de sangue da participante antes do parto; colheita de sangue do cordão umbilical; medir peso e comprimento do recém-nascido; tempo de registro entre o nascimento e o clampeamento do cordão umbilical, etc.

A visita final do estudo, nº 9, ocorrerá cerca de 42 dias após o parto. Isso acontecerá no PHC ou CHC do participante e envolverá a coleta de amostras de sangue, bem como a aplicação de um questionário de qualidade de vida e uma pesquisa sobre práticas de amamentação.