Zmniejszenie niedokrwistości w ciąży w Indiach: badanie RAPIDIRON (RAPIDIRON)

Anemia jest ogólnoświatowym problemem, a niedobór żelaza jest najczęstszą przyczyną. Występująca w czasie ciąży niedokrwistość zwiększa ryzyko niekorzystnych wyników dla matki, płodu i noworodka, w tym śmiertelności matek, porodów przedwczesnych i porodów z niską masą urodzeniową (LBW), zgonów okołoporodowych i noworodków oraz długotrwałych następstw rozwojowych u potomstwa, które przeżyło. Wskaźniki niedokrwistości należą do najwyższych w Azji Południowej, a najnowsze indyjskie badanie National Family Health Survey (NFHS-5) na lata 2019-21 wskazuje, że anemia z hemoglobiną (Hb) <11,0 g/dl dotyka ponad 50% kobiet w ciąży.

Optymalny wzrost i rozwój mózgu płodu, noworodka i dziecka wymaga odpowiedniej ilości żelaza. Jednak kobiety z umiarkowaną do ciężkiej niedokrwistością pod koniec drugiego i na początku trzeciego trymestru ciąży często nie są w stanie uzupełnić niedoboru żelaza. Tak więc, pomimo aktywnego transportu przez łożysko, niewystarczająca ilość żelaza może zostać przeniesiona do rozwijającego się płodu, co może prowadzić do negatywnych następstw, w tym długotrwałego upośledzenia neurorozwojowego noworodka.

Od prawie 40 lat w Indiach podstawowym sposobem leczenia niedokrwistości w czasie ciąży jest doustne żelazo; jednakże skutki uboczne, złe przestrzeganie przyjmowania tabletek i niewielki wpływ terapeutyczny są jednymi z powodów, dla których warto rozważyć nowy paradygmat leczenia kobiet w ciąży z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Rząd Indii nadał wysoki priorytet zmniejszeniu częstości występowania anemii w Indiach i w tym celu skierowano kilka inicjatyw. Najnowsza strategia anemii, oparta na wcześniejszych strategiach i wspierana przez Ministerstwo Zdrowia i Opieki Rodzinnej, została przedstawiona w publikacji z 2018 r., Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. Nadal obowiązuje ta sama ogólna strategia, ale wprowadzono kilka zmian w szczegółowych wytycznych dotyczących interwencji. Zaktualizowane wytyczne można przeglądać online. Warto zauważyć, że badania te koncentrują się na kobietach w ciąży, jednej z grup populacji, na którą skierowana jest Anemia Mukt Bharat, której celem jest zmniejszenie częstości występowania anemii wśród dzieci, młodzieży i kobiet w wieku rozrodczym o 3% rocznie. Obecna strategia anemii, wspierana przez RAPIDIRON Trial, może pomóc w wysiłkach Indii na rzecz osiągnięcia celu Globalnego Światowego Zgromadzenia Zdrowia na 2025 r., jakim jest zmniejszenie o 50% anemii wśród kobiet w wieku rozrodczym.

Zmniejszenie niedokrwistości w ciąży w Indiach: RAPIDIRON Trial to 3-ramienne, randomizowane badanie kontrolowane. Interwencja w badaniu to pojedyncza dawka preparatu dożylnego (IV) – karboksymaltoza żelazowa w ramieniu 1 lub izomaltozyd żelaza (znany również jako derisomaltoza żelazowa) w ramieniu 2 – podawana na początku drugiego trymestru ciąży w celu leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza o umiarkowanym nasileniu ( IDA). Trzecie ramię jest aktywnym ramieniem porównawczym składającym się z doustnego żelaza, które jest standardem opieki. W tym badaniu około 4320 kobiet w ciąży z umiarkowaną IDA w czterech ośrodkach badawczych w indyjskich stanach Karnataka i Radżastan zostanie losowo przydzielonych w stosunku jeden do jednego do jednego do trzech ramion badania.

Dwie główne hipotezy tej próby są następujące:

1. Kobiety w ciąży z umiarkowaną IDA, które są losowo przydzielane do grupy otrzymującej żelazo dożylnie na początku drugiego trymestru ciąży (oprócz obecnie zalecanej dziennej dawki kwasu foliowego) będą miały wyższy współczynnik konwersji do stanu bez anemii (lub Hb ≥ 11 g/ dL) w ostatnim trymestrze ciąży niż kobiety w ciąży przydzielone do ramienia z żelazem doustnym i dostarczały tabletki z żelazem i kwasem foliowym do leczenia niedokrwistości; I
2. Kobiety w ciąży, którym przypisano żelazo dożylne, będą miały niższy wskaźnik porodów z niską masą urodzeniową (LBW) w porównaniu z uczestnikami grupy otrzymującej żelazo doustnie.

Badanie to zostanie przeprowadzone w podstawowych i lokalnych ośrodkach zdrowia (PHC, CHCS), szpitalach i placówkach porodowych zlokalizowanych w czterech obszarach badawczych w Indiach – trzech w Karnatace (Bagalkot, Belagavi i Raichur) i jednym w Radżastanie (Jaipur) . Uczestnicy będą rekrutowani spośród kobiet w ciąży uczęszczających do uczestniczących POZ i CHC w celu regularnej opieki przedporodowej około 12 tygodnia ciąży. Standard opieki podczas tej wizyty obejmuje analizę próbki krwi w celu określenia poziomu hemoglobiny (Hb), która posłuży jako wstępne narzędzie przesiewowe do tego badania. Kobiety w ciąży ze stężeniem hemoglobiny <7 g/dl nie kwalifikują się do udziału i zostaną skierowane do placówki w celu oceny. Kobiety w ciąży ze stężeniem Hb między 7 a 10,4 g/dl zostaną poddane badaniu przesiewowemu pod kątem pozostałych kryteriów kwalifikacji, zostaną poinformowane o badaniu i otrzymają możliwość wyrażenia zgody. Jeśli wstępne kryteria kwalifikacji zostaną spełnione i wyrażona zostanie zgoda, krew zostanie pobrana i przetransportowana do centralnego szpitala badawczego w celu potwierdzenia umiarkowanej niedokrwistości (7–9,9 g/dl) i niedoboru żelaza (stężenie ferrytyny w surowicy <30 ng/ml i/lub TSAT <20%). Jeśli potencjalna uczestniczka nadal kwalifikuje się na podstawie tych parametrów laboratoryjnych, zostanie zaproszona na kolejną wizytę studyjną (nr 2) w jednym ze stowarzyszonych szpitali w celu wykonania badania ultrasonograficznego określającego datę ciąży w celu potwierdzenia ostatniego z kryteriów kwalifikacyjnych. Ta druga wizyta powinna odbyć się około 12-16 tygodnia ciąży. Osoby kwalifikujące się po USG randkowym zostaną uwzględnione w randomizacji między 14 a 17 tygodniem.

Wizyta studyjna nr 3 została celowo zaplanowana na okres między 14 a 17 tygodniem ciąży, aby zbiegła się z zaleceniami Ministerstwa Zdrowia i Opieki Rodzinnej dotyczącymi opieki przedporodowej. Podczas tej wizyty wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia zostaną zastosowane w celu ustalenia ostatecznej kwalifikacji do dalszego udziału w badaniu i randomizacji. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1 do każdej z trzech grup leczenia. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według rejestracji według obszaru badawczego, z czterema indyjskimi obszarami badawczymi obejmującymi cztery warstwy randomizacji. Szczegóły algorytmu randomizacji i procesu randomizacji zostaną zawarte w planie randomizacji opracowanym w fazie przygotowawczej badania.

Wszyscy randomizowani uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę leku odrobaczającego, który zgodnie z rządowymi wytycznymi należy przyjmować w drugim trymestrze ciąży. Uczestnicy przydzieleni do ramienia z żelazem doustnym otrzymają tabletki żelaza i kwasu foliowego zgodnie z najnowszymi wytycznymi leczenia Anemia Mukt Bharat dotyczącymi dawkowania i częstotliwości, które można znaleźć w Internecie. Uczestnicy przydzieleni do IV ramienia żelaznego otrzymają tabletki kwasu foliowego zgodnie z zalecaną dzienną dawką. Dożylne wlewy żelaza zostaną zaplanowane, najlepiej w tym samym dniu co randomizacja, w uczestniczącym CHC (chociaż w razie potrzeby można to opóźnić, o ile zostanie podane do 17 tygodnia 0 dni ciąży).

Oba preparaty żelaza dożylne użyte w tym badaniu są zatwierdzone i dostępne na rynku w Indiach i zostały wybrane do zastosowania w tym badaniu z następujących powodów: (1) pozwalają na wlewy pojedynczej dawki do 1 g żelaza; (2) mają udowodnioną skuteczność i dostępność w wielu krajach świata; (3) są one związane z bardzo niskim odsetkiem zdarzeń niepożądanych; (4) badania wysokiej jakości nie wykazują różnic w poważnych skutkach ubocznych pomiędzy dostępnymi preparatami żelaza dożylnymi; oraz (5) istnieje większe prawdopodobieństwo, że wielokrotne badania różnych preparatów jednodawkowych odegrają zasadniczą rolę w obniżeniu cen rynkowych i doprowadzą do ustalania cen przez sektor publiczny i większego wykorzystania. Cały personel zaangażowany w podawanie dożylnych wlewów żelaza w tym badaniu zostanie gruntownie przeszkolony, aby upewnić się, że wlewy są podawane zgodnie z instrukcjami na etykiecie producenta, w tym zalecanym okresem obserwacji po zakończeniu wlewu (co najmniej 30 minut). Ten czas powinien wystarczyć na rozpoznanie i odpowiednie zareagowanie na wszelkie reakcje związane z lekiem, jeśli wystąpią, a także na dokładne zarejestrowanie danych związanych z infuzją. Wizyta nr 4 dotyczy tylko uczestników, którzy otrzymali dożylne leczenie żelazem – dwa tygodnie po dożylnym leczeniu żelazem, wrócą do POZ lub CHC, aby pobrać próbkę krwi do analizy poziomu fosforanów w surowicy.

Wszystkie uczestniczki wrócą do POZ lub CHC, aby dostarczyć próbki krwi podczas wizyt nr 5 (20-24 tydzień ciąży), nr 6 (26-30 tydzień ciąży) i nr 7 (30-34 tydzień ciąży). Terminy tych wizyt są zgodne z harmonogramem wizyt przedporodowych Ministerstwa Zdrowia i Opieki Rodzinnej, a analiza próbki krwi pozwoli na ocenę zmian poziomu hemoglobiny i stanu niedoboru żelaza w czasie ciąży.

Wizyta nr 8 odbędzie się przy porodzie. Oczekuje się, że wielu uczestników będzie rodzić w uczestniczących POZ i CHC, ale niektóre mogą korzystać z innych obiektów porodowych na obszarach badawczych. Na potrzeby tego badania uczestniczki lub osoba towarzysząca im na sali porodowej zostaną poproszone o poinformowanie przeszkolonego zespołu mobilnego (w tym pielęgniarki i technika laboratoryjnego), który ma stawić się w placówce w celu zapewnienia zakończenia gromadzenia danych niezbędnych do badanie to obejmuje: pobranie krwi od uczestnika przed porodem; pobieranie krwi pępowinowej; mierzenie wagi i długości noworodka; rejestracja czasu między porodem a zaciśnięciem pępowiny itp.

Ostatnia wizyta studyjna, nr 9, odbędzie się około 42 dni po porodzie. Odbędzie się to w POZ lub CHC uczestnika i obejmie pobranie próbki krwi, a także podanie kwestionariusza jakości życia i ankiety na temat praktyk karmienia piersią.