Snížení anémie v těhotenství v Indii: RAPIDIRON Trial (RAPIDIRON)

Anémie je celosvětový problém, jehož nejčastější příčinou je nedostatek železa. Pokud se anémie vyskytne v těhotenství, zvyšuje riziko nepříznivých mateřských, fetálních a neonatálních výsledků, včetně mateřské úmrtnosti, předčasných porodů a porodů s nízkou porodní hmotností (LBW), perinatálních a neonatálních úmrtí a dlouhodobých vývojových následků u přeživších potomků. Míra anémie patří k nejvyšším v jižní Asii a nejnovější indický národní průzkum zdraví rodiny (NFHS-5) pro období 2019–21 ukazuje, že anémie s hemoglobinem (Hb) < 11,0 g/dl postihuje více než 50 % těhotných žen.

Optimální fetální, neonatální a dětský růst a vývoj mozku vyžadují dostatečné množství železa. Ženy se středně těžkou až těžkou anémií během pozdního 2. a časného 3. trimestru těhotenství však často nedokážou svůj deficit železa vyrovnat. I přes aktivní transport placentou tedy může dojít k přenosu nedostatečného železa na vyvíjející se plod s následnými negativními následky, včetně dlouhodobého neurovývojového postižení novorozence.

Již téměř 40 let je indickou léčbou první úrovně anémie v těhotenství perorální železo; nicméně vedlejší účinky, špatná adherence k požití tablet a nízký terapeutický dopad patří mezi důvody pro zvážení nového paradigmatu léčby těhotných žen s anémií z nedostatku železa. Indická vláda dala vysokou prioritu snížení prevalence anémie v Indii a na tento cíl bylo zaměřeno několik iniciativ. Nejnovější strategie anémie, postavená na předchozích strategiích a podporovaná ministerstvem zdravotnictví a sociální péče, byla představena v roce 2018 v publikaci Anemia Mukt Bharat-Intensified National Iron Plus Initiative. V platnosti zůstává stejná celková strategie, ale bylo provedeno několik změn ve specifických intervenčních pokynech. Aktualizované pokyny si můžete prohlédnout online. Tento výzkum se zaměřuje zejména na těhotné ženy, jednu z populačních skupin, na které se zaměřuje Anémie Mukt Bharat, která má za cíl snížit prevalenci anémie u dětí, dospívajících a žen v reprodukčním věku o 3 % ročně. Současná strategie anémie, podporovaná RAPIDIRON Trial, může pomoci usnadnit úsilí Indie dosáhnout cíle Světového zdravotnického shromáždění pro rok 2025, kterým je snížení anémie u žen v reprodukčním věku o 50 %.

Snížení anémie v těhotenství v Indii: Studie RAPIDIRON je tříramenná, randomizovaná kontrolovaná studie. Intervencí studie je jednorázová dávka intravenózní (IV) formulace – železitá karboxymaltóza v rameni 1 nebo izomaltosid železa (také známý jako železitá derisomaltóza) v rameni 2 – podávaná brzy ve druhém trimestru těhotenství k léčbě středně těžké anémie z nedostatku železa ( IDA). Třetí rameno je aktivní, srovnávací rameno sestávající z perorálního železa, což je standardní péče. V této studii bude přibližně 4 320 těhotných žen se střední IDA ve čtyřech výzkumných pracovištích v indických státech Karnataka a Rádžasthán randomizováno s poměrem jedna ku jedné ku jedné do tří studijních větví.

Dvě primární hypotézy tohoto pokusu jsou následující:

1. Těhotné účastnice se středně závažnou IDA, které jsou náhodně přiřazeny k podávání IV železa brzy ve druhém trimestru těhotenství (kromě aktuálně doporučené denní dávky kyseliny listové), budou mít vyšší míru konverze do neanemického stavu (nebo Hb ≥ 11 g/ dL) v posledním trimestru těhotenství než těhotné ženy přiřazené k orálnímu železnému ramenu a poskytly železo a tablety kyseliny listové pro léčbu anémie; a
2. Těhotné účastnice určené k podávání IV železa budou mít nižší počet porodů s nízkou porodní hmotností (LBW) ve srovnání s účastnicemi ve skupině s perorálním železem.

Tato studie bude provedena v primárních a komunitních zdravotních střediscích (PHC, CHCS), nemocnicích a porodních zařízeních umístěných ve čtyřech výzkumných oblastech v Indii – tři v Karnatace (Bagalkot, Belagavi a Raichur) a jedno v Rádžasthánu (Džajpur). . Účastnice budou vybrány z řad těhotných žen navštěvujících zúčastněné primární zdravotní péče a CHC pro pravidelnou prenatální péči kolem 12. týdne těhotenství. Standardní péče při této návštěvě zahrnuje analýzu vzorku krve ke stanovení hladiny hemoglobinu (Hb), která bude sloužit jako nástroj předběžného screeningu pro tuto studii. Těhotné ženy s koncentrací hemoglobinu < 7 g/dl nejsou způsobilé k účasti a budou odeslány do zařízení k hodnocení. Těhotné ženy s Hb mezi 7 a 10,4 g/dl budou podrobeny screeningu na zbývající kritéria způsobilosti, budou poučeny o studii a bude jim dána příležitost vyjádřit souhlas. Pokud jsou splněna počáteční kritéria způsobilosti a je poskytnut souhlas, krev bude odebrána a převezena do centrální studijní nemocnice k potvrzení středně těžké anémie (7–9,9 g/dl) a stavu nedostatku železa (sérový feritin <30 ng/ml a/nebo TSAT <20 %). Pokud je potenciální účastnice stále způsobilá na základě těchto laboratorních parametrů, bude pozvána na následnou studijní návštěvu (č. 2) v jedné z přidružených nemocnic na ultrazvukové vyšetření v souvislosti s těhotenstvím, aby se potvrdilo poslední z kritérií způsobilosti. Tato druhá návštěva by měla proběhnout přibližně ve 12-16 týdnech těhotenství. Osoby vhodné po seznamovacím ultrazvuku budou zváženy pro randomizaci mezi 14.–17. týdnem.

Studijní návštěva č. 3 je záměrně navržena tak, aby se uskutečnila mezi 14.–17. týdnem těhotenství, aby se shodovala s doporučeními ministerstva zdravotnictví a sociální péče o prenatální péči. Při této návštěvě se použijí všechna kritéria pro zařazení a vyloučení, aby se určila konečná způsobilost pro pokračující účast ve studii a randomizaci. Způsobilí účastníci budou randomizováni v poměru 1:1:1 do každého ze tří léčebných ramen. Randomizace bude stratifikována podle zařazení podle výzkumné oblasti, přičemž čtyři indické výzkumné oblasti budou zahrnovat čtyři randomizační vrstvy. Podrobnosti o randomizačním algoritmu a procesu randomizace budou zahrnuty do plánu randomizace vytvořeného během přípravné fáze studie.

Všem randomizovaným účastnicím bude podána jedna dávka odčervovacího léku, který by podle vládních pokynů měl být užíván ve druhém trimestru těhotenství. Účastníci přiřazení k orálnímu železnému ramenu dostanou tablety železa a kyseliny listové v souladu s nejnovějšími pokyny pro léčbu anémií Mukt Bharat pro dávkování a frekvenci, které lze nalézt online. Účastníci zařazení do IV železné paže dostanou tablety kyseliny listové v souladu s doporučenou denní dávkou. IV infuze železa budou naplánovány, ideálně ve stejný den jako randomizace, v participující CHC (i když v případě potřeby mohou být odloženy, pokud jsou podávány do 17 týdnů 0 dnů těhotenství).

Obě IV formulace železa použité v této studii jsou schváleny a komerčně dostupné v Indii a byly vybrány pro použití v této studii z následujících důvodů: (1) umožňují jednorázové infuze až 1 g železa; (2) jejich účinnost a dostupnost byla prokázána v mnoha zemích světa; (3) jsou spojeny s velmi nízkou mírou nežádoucích příhod; (4) vysoce kvalitní studie neukazují žádný rozdíl v závažných vedlejších účincích mezi dostupnými IV přípravky železa; a (5) existuje větší pravděpodobnost, že četné studie různých jednodávkových formulací pomohou snížit tržní ceny a povedou k cenotvorbě ve veřejném sektoru a většímu využití. Veškerý personál zapojený do podávání IV infuzí železa pro tuto studii bude důkladně proškolen, aby zajistil, že infuze budou podávány v souladu s pokyny výrobce na štítku, včetně doporučené doby pozorování po dokončení infuze (nejméně 30 minut). Tato doba by měla být dostatečná pro rozpoznání a vhodné řešení jakýchkoli reakcí souvisejících s lékem, pokud k nim dojde, a také pro přesné zaznamenání údajů souvisejících s infuzí. Návštěva č. 4 se vztahuje pouze na účastníky, kteří podstoupili intravenózní léčbu železem – dva týdny po intravenózní léčbě železem se vrátí do PHC nebo CHC, aby poskytli vzorek krve pro analýzu hladin fosfátů v séru.

Všichni účastníci se vrátí do PHC nebo CHC, aby poskytli vzorky krve při návštěvách #5 (20-24 týdnů těhotenství), #6 (26-30 týdnů těhotenství) a #7 (30-34 týdnů těhotenství). Načasování těchto návštěv je v souladu s plánem prenatálních návštěv Ministerstva zdravotnictví a sociální péče a analýza krevního vzorku umožní posouzení změn hladin hemoglobinu a stavu nedostatku železa během těhotenství.

Návštěva č. 8 proběhne při porodu/porodu. Očekává se, že mnoho účastníků bude rodit v participujících primárních zdravotních zařízeních a CHC, ale někteří mohou využívat jiná porodní zařízení ve výzkumných oblastech. Pro účely této studie budou účastníci nebo někdo, kdo je doprovází do porodního zařízení, požádáni, aby informovali vyškolený mobilní tým (včetně sestry a laborantky), od kterého se očekává, že se bude hlásit do zařízení, aby zajistil dokončení sběru dat nezbytných pro tato studie zahrnuje: odběr krve od účastníka před porodem; odběr pupečníkové krve; měření hmotnosti a délky novorozence; doba záznamu mezi porodem a sevřením pupeční šňůry atd.

Poslední studijní návštěva č. 9 se uskuteční asi 42 dní po porodu. To se bude konat v PHC nebo CHC účastnice a bude zahrnovat odběr vzorků krve a také podání dotazníku o kvalitě života a průzkum o praktikách kojení.